171630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-5-hidroxi-4H- pirán-4-on-származékok előállítására

5 171630 6 Fél óra múltán csapadékkiválás figyelhető meg, az elegyet ezután további 3 órán keresztül keverjük. Ezt követően az elegyet ismét jeges vízzel hűtjük és szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot először ecetsavval, majd nagy mennyiségű tetrahidrofuránnal, végül pedig éterrel mossuk. Szárítás után 287 g 2-aminometil-5-hidroxi-4H-pirán-4-on dihidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 206-207 C°. Az így kapott 287 g dihidrobromidot feloldjuk 1,5 liter metanolban, majd 1 liter tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az oldatot betöményítjük 500 cm3 térfogatra vákuumban végzett bepárlással, és 1 liter tetrahidrofuránt adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és így 154 g 2-aminometü-5--hidroxi-4H-pirán-4-on monohidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 220-222 C°. Analíziseredmények: számított: C = 32,43%, H = 3,60%, N = 6,36%, B = 36,03%, talált: C =32,40%, H= 3,76%, N= 6,58%, B =36,01%, 2. példa 2-Amino-N-[(5-hidroxi-4H-pirán-4-on-2-il(metil]acetamid 5 g 2-aminometil-5-benziloxi-4H-pirán-4-on és 7,5 g kereskedelemben kapható N-benzilkarbonilglicin elegyét feloldjuk 120 ml izopropanolban, és az oldatot visszafolyatós hűtővel felszerelt edényben 20 percig forraljuk. Először az oldat kitisztul, majd kikristályosodik a végtermék. A kivált szilárd anyagot még melegen kiszűrjük, és így 7g 179-180 C°-on olvadó 2-benziloxikarbonilamino- N- [ ( 5 - b enziloxi-4H-pirán-4-on- 2-il)metil]acetamidot kapunk. Az előző lépésben kapott intermedier 5 g-ját feloldjuk 70 ml ecetsavban és az így kapott oldatot hidrogénbromiddal telítjük, és visszafolyatós hűtővel felszerelt edényben forraljuk 30 percen keresztül. Először feloldódik az anyag, majd a kívánt termék 4 g-ja kiválik dihidrobromid formájában. A dihidrobromidot metanolból átkristályosítjuk, és így 2,08 g 2-amino-N-[(5-hidroxi-4H-pirán-4-on-2--il)metil]acetamid monohidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 216-218 C°. Analíziseredmények: számított: C = 34,40%, H = 3,99%, N= 10,00%, Br = 28,65%, talált: C =43,68%, H = 4,02%, N = 10,40%, Br = 29,08%. 3. példa 3-Amino-N-[(5-hidroxi4H-pirán-4-on-2-il)-metil]propionamid 4,46 g N-benziloxikarbonil-/3-alanin [előállítására vonatkozóan lásd:Ber. 65, 1192-1201 (1932)], 60 ml metilénklorid és 4,5 ml trietilamin -5 C°-ra lehűtött elegyéhez hozzáadunk 2,8 ml klórhangyasav-etilésztert. Az elegyet 5 percig keverjük. A kapott oldathoz hozzáadjuk 5,8 g 2-aminometil-5--benziloxi-4H-pirán-4-on, 12 ml trietilamin és 60 ml metilénklorid elegyét. Az elegyet 15 percen ke-5 resztül keverjük -5C°-on, majd 3 órán keresztül 25 C°-on, ezután híg sösavoldattal, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, és 10 szűrjük. 6,8 g 3-benziloxi-karbonilamino-N-[(5-benziloxi4H4-on-2-ü)-metil] propionamid intermediert kapunk, melynek olvadáspontja 132—135 C°. A kapott intermedier 6 g-ját feloldjuk 120 ml 15 ecetsavban, az oldatot telítjük hidrogénbromiddal és 90C°-ra melegítjük 25 percig. Ezután szárazra pároljuk, és 50 ml ecetsavat adunk hozzá, majd ismét szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és dekantáljuk. A maradékot vízzel ke-20 zeljük, és szűrjük, amikor 900 mg 2-aminometil-5--benziloxi-4H-pirán-4-on-t kapunk, melyet eldobunk. A szűrletet nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és felöntjük egy 50 W x 8 gyantakromatografáló oszlopra. Az eluátumot szárazra 25 pároljuk, a maradékot metanollal kezeljük, és szűrjük. 1,55 g szilárd terméket kapunk, melyet 20 ml forró dimetilszulfoxiddal kezelünk. 960 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 220 C° (bomlik). 4. példa Tablettánként 5 mg 2-aminometil-5-hidroxi4H-pirán-4-on-t tartalmazó tabletta készítményt úgy állítunk elő, hogy a hatóanyaghoz kalciumfoszfátot, laktózt és keményítőt keverünk a következő táblázatban megadott mennyiségekben. Ezután ezeket az összetevőket alaposan összekeverjük, megfelelő magnézium-sztearátot keverünk az elegyhez, és a száraz elegyet további 3 percen keresztül keverjük. Ezt követően ezt az elegyet tablettákká préseljük, melyeknek súlya darabonként 129 mg. Hasonlóan állíthatók elő azok a tabletták, melyek 2-amino-N-[(5-hidroxi4H-pirán4-on-2-il)metil]acetamidot, illetve 2-amino-N-[(5-hidroxi4H-pirán-4-on-2-il)metil]propionamidot tartalmaznak hatóanyagkánt. 50 Tabletta összetevők: mg/tabletta 2-aminometil-5-hidroxi4H-pirán-4-on 5 kalciumfoszfát 52 laktóz 60 keményítő 10 magnézium-sztearát 1 3