171613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-benzizoxazol-származékok előállítására
3 171613 4 hidrofil poliéter-gél, heteropolimerizált polivinil-alkohol, heteropolimerizált és részlegesen hidrolizált polivinil-acetát. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények a hatóanyagból előnyösen 5 egységadagokat, célszerűen 1—1000mg-t, optimálisan 25-500 mg-t tartalmaznak. Egységadagokat tartalmaznak például a tabletták, a lágy vagy kemény zselatin kapszulák, a mikrokapszulák és kúpok továbbá a hatóanyagot diffúzió révén lassan kibo- 10 csájtó rugalmas, hézag nélküli polimerek. Az „egységadagot tartalmazó készítmény" alatt általánosságban a hatóanyagot és - rendszerint keverék vagy bevonóanyag formájában — gyógyászati hordozóanyagot fizikailag elkülönült adagokban tar- 15 talmazó készítményformát értünk. Az egységadag általában az egyszeri kezeléshez szükséges mennyiség egyszerese vagy többszöröse. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű ve- 20 gyületeken kívül egy vagy több farmakológiailag aktív komponenst, így például az alábbi anyagokat tartalmazhatják: acetilszahcilsavat és sóit, koffeint, kodeinfoszfátot, fenilbutazont, paracetamolt, dextropropoxifént, indometacint. 25 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket különböző formában juttathatjuk a szervezetbe. Orális adagolásra tablettákat, pilulákat, kapszulákat, oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazhatunk, parenterális bevitelre 30 steril injekciós oldatot vagy szuszpenziót használhatunk. Rektális úton kúpokat adagolhatunk, a helyi kezelést krémekkel, öblítőfolyadékkal vagy kenőcsökkel végezhetjük. A felsorolt készítményeket természetesen önmagában ismert módon 35 nyújtott hatást biztosító formában is előállíthatjuk. A végrehajtott állatkísérletek tanúsága szerint az (I) általános képletű új vegyületek, továbbá e vegyületek észterei és sói 0,1-500 mg/kg-os dózisban fejtenek ki gyulladásgátló hatást. A humán gyó- 40 gyászaiban ezeket a vegyületeket általában 0,1—25 mg/kg-os dózisban adagolhatjuk, szükség esetén azonban a közölt dózishatároktól el is térhetünk A találmány szrinti eljárást az oltalmi kör kor- 45 látozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 50 5-metil-3-(4-klórfenii)-l,3-benzizoxazol 13,5 g (0,055 mól) 2-hidroxi-5-metil-4-klórbenzofenont 44 g káliumhidroxid 150 ml vízben készült 55 oldatában keverünk, majd jéghűtés közben 17,4 g (0,25 mól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk az elegyhez. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 100 ml vizet adunk hozzá és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált piszkos- 60 fehér színű csapadékot szűrjük, mossuk és megszárítjuk. A 14,7 g súlyú terméket benzolból átkristályosítva 7 g oximot kapunk, op: 163 C°. (Az így előállított termékben az oxim hidroxilcsoportja és a p-klórfenilcsoport egymáshoz képest szín-hely- 65 zetű, erre az izomérre van szükség a következő reakciólépésben). 5 g (0,019 mól) fenti oximot 10 ml ecetsavanhidriddel együtt gőzfürdőn oldódásig melegítünk, majd oldódás után a melegítést további 5 percen keresztül folytatjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva párlási maradékként átlátszó olajat kapunk, amely hűtés közben kikristályosodik. A fehér színű szilárd terméket nitrogén atmoszférában 5 percen keresztül 290-300 C°-on melegítjük, a keletkezett ecetsavat ledesztilláljuk. A képződött terméket vákuumdesztillációval tisztítva 2,4 g 154-158 C°/0,2 Hgmm forráspontú 5-metil-3-(4-klórfenil)-1,2-benzizoxazolt különíthetünk el. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítva piszkosfehér szilárd anyagot állíthatunk elő, op: 95 C°. A fenti vegyületet 2-bróm-5-metil-41 -klórbenzofenonoxim alkoholos káliumhidroxid-oldattal történő forralásával is előállítottuk. 2. példa 5-brómmetil-3-(4-klórfenil)-1,2-benzizoxazol 26 g N-brómszukcinimidet hozzáadunk 35 g 5-metil,-3-(4-klórfenil)-l,2-benzizoxazol 250 ml széntetrakloridban készített oldatához. Az oldatba beadagolunk 500 mg benzoilperoxidot és az elegyet ultraibolya fényben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a kivált szilárd terméket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon 142 C° olvadáspontú 5-brómmetil-3--(4-klórfenil)-l,2-benzizoxazolt állíthatunk elő. 3. példa 3-(4-klórfenil)-1,2-benzizoxazol-5-ilaeetonitril 45 g 5-brómmetil-3-(4-klórfenil)-l,2-benzizoxazol és 7,4 g nátriumcianid 800 ml száraz dimetilformamidban készült elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő eltelte után az elegyet szűrjük és a szurletet szárazra pároljuk. Párlási maradékként 118C° olvadáspontú 3-(4-klórfenil)-l ,2-benzizoxazol-5-il-acetonitrilt kapunk. 4. példa 3-(4-klórfenil)-1,3-benzizoxazol-5-il-ecetsav 11 g fentiek szerint előállított nitril 100 ml tömény sósavban készített oldatát 1 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni, szárazra pároljuk és a párlási maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot kétszer vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítve és megsavanyítva 189 C° olvadáspontú 3-(4-klórfenil)-l,2-benzizoxazol-5-il-ecetsavat kapunk. 2
