171604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására

3 171604 4 Äz érrendszerhez képest különös kardiális 0-receptorgátló hatást tengerimalacon, EKG felvétel, illetve a vérnyomás mérése útján mutattuk ki [v.o. J. R. C. Baird és J. Linnell (1972), J. Phar. Pharmac. 24, 880-885 és H. R. Kaplan, H. R. és M. A. Commarato (1973), J. Pharmacol, Exp. Ther., 185, 395-405]. Az új vegyületek hatásának hörgtágító hatású szerek ellenében történő vizsgálata céljából tengerimalac bronchiális rendszerén tanulmányoztuk az izoprenalin-hatás gátlását [V.o. H. Konzett, H. és R. Rössler (1940), Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71-74]. A vizsgálatokhoz az alábbi anyagokat használtuk: 2 - a ce t il -1,2,3,4-tetrahidro-6-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-izokinolin (A), 2-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-6-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-7-metoxi-izokinolin (B), 2-formil-l,2,3,4-tetrahidro-5-(2--hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-izokinohn (C), 2-formil-1,2,3,4-tetrahidro-5-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-izokinolin (D). összehasonlító vegyületekként a prindololt (E), a propranololt (F) és a practololt (G) alkalmaztuk. Az 1. sz. táblázatban az A, B és F anyagokra kísérletileg megállapított dózisokat mutatjuk be (a hatásos kardiális, vaszkuláris és bronchiális |3-receptorgátló dózisokat rendre ED-szív, ED-ér és ED-hörgő jelzéssel tüntettük fel). 1. táblázat Vegyü- ED-szív let ED-ér ED-hörgő 2. táblázat Vegyület Szív—ér Szív—hörgő A 1 :6,2 1 :5,5 B 1 :1,8 1 : >7,2 F 1 :1 1 :0,15 (ED-szív), azoknál azonban általában kisebbek, minthogy az állatokat előzetesen rezerpinnel kezeltük. A toxicitásvizsgálatokat fehéregéren, intravénásán adva vizsgáltuk. A kapott értékeket a II. oszlopban tüntettük fel. 10 15 20 25 30 35 A 13 mg/kg 80 mg/kg 71 mg/kg B 5,5 mg/kg 10 mg/kg >40 mg/kg F 1,2 mg/kg 1,2 mg/kg 0,18 mg/kg A fenti adatokból ezekre az anyagokra az alábbi 40 hatásviszonyok adódnak: 45 50 55 Látható, hogy a hányadosok az A és B vegyületek esetében lényegesen kedvezőbbek az összehasonlító vegyületre vonatkozóan számítottnál. Ez különösen a kardiálisan és bronchiálisan hatásos dózisok viszonyára érvényes, azaz, a kardiálisan hatékony dózisok 60 adása nem befolyásolja hátrányosan a hörgőrendszert. A 3. sz. táblázat az új vegyületeknek az eddig ismert ^-receptor-gátlóknál lényegesen nagyobb hatásszélességét mutatja. Az I oszlopban feltüntetett értékek megfelelnek az 1. sz. táblázat értékeinek 65 3. táblázat Vegyület I ED-szív II LDso C 0,18 mg/kg 148 mg/kg D 0,041 mg/kg 128 mg/kg E 0,071 mg/kg 22,6 mg/kg F 0,33 mg/kg 24,4 mg/kg G 4,37 mg/kg 121 mg/kg A 3. sz. táblázatból kitűnik, hogy a C és D vegyület nagy hatékonyságnál kevéssé toxikus, azaz az összehasonlításként tesztelt E, F és G vegyülettel szemben hatásszélességük lényegesen kedvezőbb. A terápiás index az új vegyületek esetében nagyságrendileg kb. 800 és 3000 között helyezkedik el, míg az összehasonlító vegyületeknél kb. 30 és valamivel 300 fölötti érték között. Az új vegyületek funkcionális szívbántalmak, így többek között szapora szívverés (tachycardia), tachikardiás szívritmuszavarok, soron kívüli szívverés (extrasystole), angina pectoris, hiperkinetikus szív szindróma, valamint magas vérnyomás (hypertonia) eseteiben alkalmazhatók. Az új hatóanyagokat tabletták, kapszulák, valamint perorálisan és parenterálisan alkalmazható oldatok alakjában adhatjuk, perorális adagolás esetén kb. 1-200 mg, intravénás adagolás esetén kb. 0,1-20 mg per fő és nap dózisban. Az eddig még le nem írt kiindulási vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: A) N-acil-izokinolin-származékok előállítása 46,0 g l,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-izokinolin-hidrobromidot 85 ml formamiddal 1 órán át 140 C°-on, keverés közben reagáltatunk. A rendszert ezután 100C°-ra hűtjük, és 216 ml vizet adunk hozzá, amikor is a reakciótermék kristályos alakban kiválik. Ily módon 34,0 g 2-formil-1,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-izokinolint kapunk, amely az etil-alkoholból végrehajtott átkristályosítás után 185,5-186 C°-on olvad. Hasonlóképpen állíthatjuk még elő a 172,5-174 C°-on olvadó 2-formil-l,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-7--metoxi-izokinolint. b) 57,6 g l,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-izokinolin-hidrobromid, 22,6 g vízmentes nátrium-acetát és 76,6 g ecetsavanhidrid keverékét 300 ml diklór-metánban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartjuk. Ezután 300 ml vizet 2