171578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzodipirán-dikarboxamidok N,N'-ditetrazolil-származékainak előállítására
5 171578 6 atomot jelent. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet nátriumhidriddel reagáltatjuk hexametilfoszforamid oldószerben, majd hozzáadjuk az Rí i Hal általános képletű vegyületet és az elegyet eközben szobahőmérsékleten keverjük. A (XXg) általános képletű láncokat tartalmazó vegyületeket hasonló módon állítjuk elő a (b) eljárásváltozat kiindulási anyagaiból, mint ahogy azt a (b) eljárásváltozat esetében már előzőleg leírtuk. A fenti közbenső vegyületek kiindulási anyagai ismertek vagy ismert vegyületekből önmagában ismert módon állíthatók elő. A fent leírt módszerekkel tehát előállíthatók az (In) általános képletű vegyületek, valamint ezek leírt származékai egyaránt. A találmány értelmében bármelyik származékból felszabadíthatjuk magát az (In) általános képletű vegyületet, vagy egyik származékot átalakíthatjuk egy másik származékká. Ezek a megfelelő származékok az alkálifém- alkáliföldfém- vagy aminsók lehetnek. Sókként elsősorban a szervetlen alkálisókat, így az alkálifém- és alkáliföldfémsókat, például kálium-, lítium- és kalciumsókat, különösen a nátriumsót említjük. Különösen említésre méltók az alkanolaminokkal, például tri-(hidroximetil)-metilaminnal alkotott sók. A találmány szerinti eljárás során tehát előállíthatók az (In) általános képletű vegyületek fentiekben meghatározott gyógyszerészetileg elfogadható sói is.. Az eljárás során az (In) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyszerészetileg elfogadható megfelelő kationt tartalmazó vegyületekkel, például bázisokkal reagáltatjuk vagy valamely megfelelő sóval cserebomlást végzünk. Az (In) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik nagyon hasznosak, mivel állatoknál gyógyászati hatást mutatnak, különösen azért hasznosak, mert gátolják a farmakológiai mediátorok felszabadulását és/vagy működését, amelyek bizonyos típusú antitest és specifikus antigén, például a reagin antitest és a specifikus antigén in vivo kombinációjaként jönnek létre (A jelű példa). Embernél a vegyületek gátolják azokat a szubjektív változásokat, amelyeket az érzékennyé tett alanyok által belélegzett specifikus antigén vált ki. Emiatt az új vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk az asztma, például az allergiás asztma kezelésére. A találmány szerint előállítható új vegyületek ezért használhatók az úgynevezett „belső" asztma kezelésére is (amelynél nem mutatható ki érzékenység külső antigénnel szemben). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket olyan állapotok kezelésére is használhatjuk, amelyeknél a betegségért az antigén-antitest reakciók a felelősek, ilyenek például a szénanátha, a szem bizonyos betegségei, például a trachoma, továbbá csalánkiütés, gasztrointesztalisz allergiák, különösen a gyerekeknél jelentkező úgynevezett tejallergia. A fent említett alkalmazási módoknál természetesen az adagolási dózis mennyisége a használt vegyülettől, az alkalmazás módjától és a kezelési módszertől függ. Általában kielégítő eredményeket kapunk, ha a vegyületet 0,1 -50 mg/testúly kg dózisokban adjuk be, amit az A. példában bemutatott teszt is bizonyít. Embernél általában 1 mg és 3500 mg között mozog a napi adag, ezt a mennyiséget több részletben, naponta 1-6 alkalommal, esetleg késleltetett hatású formában is beadhatjuk. 5 A hatóanyag megfelelő adagja (inhalálás vagy nyelőcső útján) 0,17—600 mg, amelyet gyógyszerészetileg elfogadható szilárd vagy folyékony hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal keverve adagolunk. A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztéseként 10 gyógyszerészeti készítményeket is állíthatunk elő, amelynek során az (In) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származékát gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokkal, hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal 15 összekeverjük. Megfelelő adalékanyagokként, hígító-, és vivőanyagokként a következő anyagok jönnek számításba, tablettákhoz és drazsékhoz a laktóz, keményítő, talkum vagy a sztearinsav, a kapszulákban a borkősav, laktóz, kúpokhoz és ke-20 nőcsökhöz természetes vagy szilárd olajok vagy viaszok, inhalációs készítményekhez durvaszemcséjű laktóz. Inhalációs készítmények esetén vagy más készítményeknél az (In) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható szárma-25 zékaik finom szemcséinek nagysága 0,01 mikron és 10 mikron között mozog és amennyiben kívánatos bronchodilátorral, például izopropenalinnal, kombinálhatók. A finomszemcsés vegyületet aprítással vagy őrléssel készítjük. A találmány szerinti készít -30 menyek tartósítószereket, stabilizáló anyagokat, nedvesítőszert, szolubilizálószert, édesítő-, színező-és ízesítőszert is tartalmazhatnak. A készítményeket késleltetett hatású formában is előállíthatjuk. Az inhalációs készítmények az (In) általános kép-35 létű vegyületeket tartalmazó vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható származékaikat magukban foglaló oldatok, például vizes oldatok lehetnek, de állhatnak a hatóanyagként alkalmazott találmány szerinti vegyületből és egy nyomás alatt levő gáz-40 ból, ezeket összekeverve cseppfolyós állapotban valamely tartályban tároljuk, amely szeleppel van ellátva, ezen a szelepen meghatározott mennyiségű hatóanyagot adagolhatunk. Előnyösen azokat a vegyületeket állítjuk elő, 45 amelyeknél minden R9 és Rj 0 pár azonos. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol R9 és R! 0 különbözőek és jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, például metil-csoport, vagy Rj o jelentése fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, például 50 benzil-csoport. Előnyös az, ha R9 és R 10 közül az egyik hidrogénatom. Azoknál az (In) általános képletű vegyületeknél, ahol R9 jelentése hidrogénatom a tetrazolil-karb-55 oxamido-csoportok az (le), (If) vagy (lg) általános képletű tautomer formákban léteznek, azoknál az (In) általános képletű vegyületeknél pedig, ahol R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő lehet, az (Ih) általános képletű formában létezik. 60 A leírásban és az igénypontsorozatban előforduló „rövidszénláncú" megjelölésen 1-4 szénatomos csoportokat kell érteni. A találmányt részletesen ,a következő példák szemléltetik anélkül, hogy a találmány oltalmi kö-65 rét a példákra korlátoznánk. 3
