171575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás s-triazolo[3,4-b]benzotiazolok előállítására
3 171575 4 fer«t megadott, mólegyenértéknyi mennyiségű bázissal reagáltatunk valamely vízmentes amid oldószer jelenlétében, 60-200 C° hó'mérsékleten, vagy c) valamely III általános képletű triazol-származékot, ahol R, R1} R 2 , R 3 és X a fent megadott, mólegyenértéknyi mennyiségű bázissal reagáltatunk valamely vízmentes amid oldószerben, 60-200 C° hőmérsékleten. Valamennyi kiindulási anyagot és intermediert, amelyre a jelen eljárásban szükség van, a szakember számára ismert módszerekkel állítjuk elő. A IV. képlettel leírt 1-acil-hidrazin vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savszármazékot, például savkloridot, anhidridet vagy észtert hidrazinnal reagáltatjuk (lásd az Organic Reactions 3. kötetét, p. 366-369,N.Y., Wüey, 1946). Az V. képlettel leírt o-halogén-fenil-izotiocianát vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő o-halogén-anilineket aromás oldószerben dimetilamino-tiokarbamoilkloriddal reagáltatjuk (J. Org. Chem., 30, 2465, 1965). A közti termék l-acil-4-(o-halogén-fenil)-3-tioszemikarbazid vegyületedet úgy állítjuk elő, hogy a fent említett kiindulási anyagokat aprotikus oldószerben magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk. A tioszemikarbazidokat viszont egy vizes bázissal való reagáltatással alakítjuk át a triazolotiol vegyületekké (Ind. J. Chem. 5, 9, 397, 1967, Chem. Abstr. 68, 59 50 lw, 1968). A triazolotiol vegyületekhez vezető reakciósémát az A. vázlaton mutatjuk be. A kezdeti tioszemikarbazid-képzés után kettős intramolekuláris gyűrűzárást hajtunk végre a benzotiazol előállítására: 1) ciklodehidratálás a triazolotiol előállítására és 2) egy aromás halogén kiszorítása a kívánt benzotiazol vegyület keletkezése mellett. A ciklodehidratálás 4-(o-halogén-fenil)-l,2,4-triazol-3-tiolt eredményez, amely a bázis jelenlétében keletkezett tiol anion hatására aromás halogént ad le a triazolobenzotiazol vegyület egyidejű képződése mellett. A tiol anion hatására végbemenő halogén kiszorítási reakcióban R! X-szel egyenértékű, ha mindkettő jelentése bróm, klór vagy fluor. Rj és X közül az egyik helyettesítődik 5-bróm-, 5-klórvagy 5-fluor-triazolobenzotiazol keletkezése közben. Ha R! és X külön-külön bróm, klór vagy fluor, 5-klór-, 5-bróm- és 5-fluor-triazolobenzotiazolok keverékeit kapjuk. Ezek a keverékek olyan módszerekkel választhatók szét, mint amilyen a frakcionált kristályosítás vagy a kromatográfia. Az eljárás végrehajtható akkor is, ha Rt vagy X jód, a szükséges o-jód-fenil-izotiocianát kiindulási anyagok azonban nehezebben férhetők hozzá. Előállításuk nehezebb és ez az eljárást kevésbé gazdaságossá teszi. Általában úgy tűnik, hogy elektronegatív fenil-helyettesítők megkönnyítik a halogén-leadást, mint ezt a termék magas kitermelése és a rövid reakcióidők igazolják. Elektrondonor szubsztituensek, például a metil a halogén-kiszorítást gátló tendenciát mutatnak, ez megnövekedett reakcióidőket és dimer melléktermékek keletkezését eredményezi. Az l-acil-4-(o-halogén-fenil)-3-tioszemikarbazid vegyületeket (II. képlet) úgy állítjuk elő, hogy egy acühidrazin (IV, vegyület) és egy o-halogén-fenil-izotiocianát (V. vegyület) mólegyenértéknyi 5 mennyiségét lényegében vízmentes aprotikus oldószerben reagáltatjuk körülbelül 60C° -körülbelül 100 C° hőmérsékleten körülbelül 24 órán át. A „lényegében vízmentes aprotikus oldószer" kifejezés olyan oldószer-típusra utal, amely nem ad 10 le vagy vesz fel, protonokat, de amely esetleg mégis tartalmazhat nyomnyi mennyiségben vizet. Az alkalmazott aprotikus oldószerekre példák a következők: benzol, diklóretán, dioxán, etüénglikol-dimetiléter, tetrahidrofurán (THF) stb. A THF 15 kitüntetett oldószer a tioszemikarbazid vegyületek előállítására. A tioszemikarbazid terméket az oldószer ledesztillálásával nyerjük ki és a Szokásos módszerekkel tisztítjuk. A 4-(o-halogén-fenil)-5-helyettesített 1,2,4-triazol-2o -3-tiol vegyületeket a megfelelő tioszemikarbazid vegyületekből állítjuk elő mólegyenértéknyi alkálifémhidroxiddal végzett ciklodehidratálással vizes vagy híg CiC3 alkoholos közegben. Az alkalmazható karbinol oldószerekre példa a metanol, etanol, 25 propanol és izopropanol. A kitűntetett ciklodehidratálási körülmények: vizes nátriumhidroxid és gőzfürdő-hőmérséklet. Kívánt esetben a triazolotiol só kinyerhető az oldószer ledesztillálásával és amid-oldószerben hevíthető a triazolobenzotiazol ve-30 gyület előállítására. Rendszerint azonban a bázisos keveréket megsavanyítjuk és az oldhatatlan triazolotiol vegyületet izoláljuk az eljárásban való felhasználásra. Megjegyezzük, hogy nem szükséges izolálni az 35 eljárás végrehajtása során a közti termék tioszemikarbazidokat vagy triazolotiolokat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószerek a kiterjedten használt tercier amid oldószerek, amelyek nem reagálnak a kiindulási anya-40 gokkal és a termékkel. Egy lényegében vízmentes tercier amid oldószer használható. A „lényegében vízmentes" kifejezés azt jelenti, hogy kismennyiségű víz jelenléte az oldószerben megengedhető. Az amid oldószer általában in situ„szárítható" oly 45 módon, hogy 1-10% bázisfelesleget alkalmazunk és ezt reagáltatjuk a maradék vízzel. Az alkalmazható amid-oldószerekre példák: N,N-dibutil-acetamid, dimetilacetamid (DMAC), dimetilformamid (DMF) és N-metil-2-pirrolidon. A hosszabb szénláncú amid 50 oldószerek hatékonyabbak, magasabb forráshőmérsékletük miatt. _A hozzáférhetőség és az eltávolítás könnyűsége miatt előnyben részesített oldószer a DMAC és a DMF. Általában bármelyik bázis, amely elég erős tri-55 azolotiol anion képzéséhez, megfelelően alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. Bár a bázisból mól-egyenértéknyi mennyiség elégséges, a bázis kettős feladatot tölt be: 1) résztvesz a triazolotiol-képzésben és 2) a halogén intramolekuláris kiszo-60 rításában a tiol anion által. A lítium-alkileken kívül -mint amilyen például a metil-lítium és a butil-lítium- a megfelelő bázisok magukban foglalják az alkálifém-alkoxidokat, -amidokat, -karbonátokat, -hidrideket és -hidroxidokat. Ezek között meg-65 említjük a lítium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot és 2
