171551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-azamorfinán és 3-hidroxi-9-aza-morfinán előállítására
3 171551 4 (1959)]. A vizsgálatokat 18,0-22,0 g testsúlyú, dd törzsbeli albino hím egereken végeztük. Minden egyes kísérlet során 10 állatot vizsgáltunk. A hatóanyagot 5 állatnak szubkután úton beadtuk, majd az állatokat 60 percig megfigyelés alatt tartottuk. 5 Az egyes hatóanyagok EDS0 -értékét Lichfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki [J. Pharmacol. 96, 99 (1949)]. A vegyületeknek a morfin okozta fájdalomcsillapító hatást antagonizáló aktivitását (ED10o, 16 mg/kg s.c.) Haffner módszerével 10 számítottuk ki [Deut. Med. Wochenschr. 55, 731 (1929)]. A vizsgálatokat 10 dd törzsbeli albino hím egérből álló állatcsoportokon végeztük. A farmakológiai kísérletek eredményeit az 1. és 2. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat Fájdalomcsillapító hatás Hatóanyag EDS0 95%-os mg/kg megbízhatósági (átlag- határok, érték) mg/kg racém vegyület 1,63 0,99-2,7 d-izomer kb£0 A morfin-okozta fájdalomcsillapító hatást antagonizáló aktivitás Hatóanyag ADS0 95%-os mg/kg megbízhatósági s.c. határok, mg/kg racém vegyület 4,70 4,55-4,87 d-izomer 20 1-izomer Levallorphan 15 20 25 1-izomer 0,45 0,22-0,91 30 Pentazocin 2,40 1,56-3,70 2. táblázat 35 40 45 2,20 1,80-3,30 50 0,24 0,16-0,36 Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy az 1-izomer körülbelül 3,5-szer hatásosabb a racém 55 vegyületnél. Ismert ugyan, hogy egyes esetekben az optikailag aktív izomerek egyike hatásosabb a racém alapvegyületnél, a jelen esetben tapasztalható nagymértékű hatásfokozódás azonban nem volt előre látható. További előnyt jelent, hogy az 1-izo- 60 mer lényegében mellékhatásmentes, és nem toxikus. A találmány értelmében tehát előnyösen az N-citíopropümetü-3-hidroxi-9-aza-morfinán 1-(/—/)-izomerjét állítjuk elő lényegében tiszta állapotban. 65 A (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfi nánt a találmány értelmében a következőképpel választhatjuk szét tiszta optikailag aktív izomé rekké: (i) a racém vegyületet poláros oldószerben s racém vegyület 1 móljára vonatkoztatoti 0,5-1,5 mól mennyiségű O,0-dibenzoil-d-borkősav val, (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel vágj (2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk és a kivált (+) vagy (-)-NT-ciklopropilmetil-3-hidr oxi-9-aza-morfinán diasztereomer sóját elkülönítjük (ii) az előző lépésben kapott anyalúgot betö ményítjük, a koncentrátumhoz O,0-dibenzoil-d-borkő savat, (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-anilide1 vagy (2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet adunk, és az előző lépésben elkülönített izomerrel ellenkező konfigurációjú N-ciklopropümetil-3-hidroxi-9--azamorfinán-izomer diasztereomer sóját elkülönítjük, és (iií) az elkülönített diasztereomer sókból bázissal végzett kezeléssel felszabadítjuk a lényegében tiszta (+)- és (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9- aza-morfinánt. Egy előnyös eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy (i) a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinántx poláros oldószerben, célszerűen acetonban, vízben, etanolban, metanolban, izopropanolban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben a racém vegyület 1 móljára vonatkoztatott körülbelül 0,5 mól mennyiségű (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk, és a (-f)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos formában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük. (ii) a (—)-izomerben dús anyalúgot vákuumban betöményítjük, a koncentrátumhoz az elméletileg jelenlevő (—)-izomer 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1-1,5 mól 0,0-dibenzoil-d-borkősavat adunk, és a (—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán diasztereomer sóját elkülönítjük, és (iii) az elkülönített diasztereomer sókból bázissal felszabadítjuk a lényegében tiszta (+)- és (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt. Előnyösnek bizonyult az az eljárásváltozat is, amely szerint (i) az (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt poláros oldószerben, célszerűen acetonban, vízben, etanolban, metanolban, izopropanolban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben a racém vegyület 1 móljára vonatkoztatott körülbelül 0,5 mól mennyiségű (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk, és a (-t-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos formában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük. (ii) a (-)-izomerben dús anyalúgot vákuumban betöményítjük, a koncentrátumhoz az elméletileg jelenlevő (—)-izomer 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 0,5-0,6 mól (2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet adunk, és a (—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán diasztereomer sóját elkülönítjük, és (iii) az elkülönített diasztereomer sókból bázissal felszabadítjuk a lényegében tiszta (+)- és (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt. 2
