171551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-azamorfinán és 3-hidroxi-9-aza-morfinán előállítására

5 171551 6 Egy igen előnyös eljárásváltozat szerint a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-azamorfinánt úgy re:olváljuk, hogy (i) a racém elegyet poláros oldószerben, célizerűen acetonban, vízben, etanolban, metanolban, 5 zopropanolban vagy a felsorolt oldószerek elegyei>en a racém vegyület 1 móljára vonatkoztatott körülbelül 0,5 mól mennyiségű (2R,3R)-borkősavmono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk, és a (+)-N-cikopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos for- 1° nában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük, (ii) a kapott anyalúghoz további 0,2—0,3 mólskvivalens mennyiségű (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet adunk, és a (+)-N-ciklopropilmetil-3-h.idroxi-9-aza-morfinán kristályos formában kivált i5 liasztereomer sóját elkülönítjük, (iii) a kapott anyalúgot szárazra pároljuk, a naradékot vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, íz oldatot bázis jelenlétében vízzel mossuk, majd a ízzel nem elegyedő oldószer lepárlásával elkülö- 20 ütjük a lényegében tiszta (—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt. A (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán ényegében tiszta (—)-izomerjét egy igen előnyös nódszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogy 25 (i) a racém elegyet poláros oldószerben a racém légy 1 móljára vonatkoztatva 1-1,2 mól 0,0-dienzoil-d-borkősawal reagáltatjuk, a (—)-N-cikloproiilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos állapot- 30 an vagy olaj formájában kivált diasztereomer sóját lkülönítjük, és a sót izopropanolból, metanolból agy etanolból kristályosítjuk, majd (ii) a kapott diasztereomer sóból bázissal felzabadítjuk a lényegében tiszta (—)-N-ciklopropil- 35 ietil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt. Különösen előnyösnek bizonyult az az eljárásáltozat lényegében tiszta (-)-N-ciklopropilmetil-3-iidroxi-9-aza-morfinán előállítására, amelynek soán 40 (i) a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morinánt poláros szerves oldószerben a racém vegyület móljára vonatkoztatott 0,5-0,6 mól mennyiségű 2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk, (—)-N-ciklopropümetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán 45 xistályos formában kivált diasztereomer sóját elülönítjük, és a sót izopropanolból, metanolból agy etanolból átkristályosítjuk, majd (ii) a kapott diasztereomer sóból bázissal felzabadítjuk a lényegében tiszta (-)-N-ciklopropil- 50 netil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt. A (±)-3-hidroxi-9-aza-morfinánt a találmány szeint úgy rezolválhatjuk, hogy (i) a racém elegyet poláros oldószerben a racém 55 egy 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 0,5 mól JR,3R)-borkősav-mono-4-nitro-aniliddel reagáltatik, és a (+)-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos urnában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük, 60 (ii) a kapott anyalúghoz további 0,2-0,3 mól:vivalens mennyiségű (2R,3R)-borkősav-mono-4-itro-anilidet adunk, és a (+)-3-hidroxi-9-aza-morlán kristályos formában kivált diasztereomer sóját különítjük, 65 (iii) a kapott anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, az oldatot bázis jelenlétében vízzel mossuk, majd a vízzel nem elegyedő oldószer lepárlásával elkülönítjük a lényegében tiszta* (-)-3--hidroxi-9-aza-morfinánt. A (+)- és (.—)-3-hidroxi-9-aza-morfináht, valamint a (+)- és (—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt kívánt esetben savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Különösen előnyösnek bizonyultak e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, nem-toxikus sói, így a megfelelő acetátok, hidrokloridok, szulfátok, maleátok, foszfátok, nitrátok, hidrobromidok, aszkorbátok, maiátok, citrátok és tartarátok. E vegyületek egy, illetve két mólekvivalens mennyiségű savval reagáltatva mono-, illetve di-sókat képezhetnek. A (+)- és (—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt [célszerűen a (-)-izomert], illetve e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa (±)-N-Ciklopropilmetil-3-hidroxi-9--aza-morfinán rezolválása A) módszer: 2,0 g (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfínán és 2,4 g 0,0-dibenzoil-d-borkősav 300 ml acetonnal készített elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált olajos anyagot dietÜéterrel mossuk, és hűtőszekrényben tárolva izopropanolból kristályosítjuk. A kapott kristályokat elkülönítjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Színtelen tűkristályok formájában 2,0 g (-)-N-cikíopropilmetil-3-hidroxi-3-aza-morfínán-O,O-dibenz0il-d-tartarátot kapunk, op.: 158-160 C°. A kapott diasztereomer sót 28%-os, vizes ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük, és az oldatot dietÜéterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Színtelen tűkristályok formájában 0,9 g (90%) (-)-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt kapunk, op.: 151-153 C° (dietiléterből átkristályosítva), [a]u =-102,4° (c = 0,025, metanolban, 1 = 0,1 dm). A sóképzéskor kapott anyalúgot szárazra pároljuk. A maradékot 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük, és az elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kristályos maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. 0,76 g (76,0%) színtelen, tűkristályos (+)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt kapunk, op.: 151-153 C°, [a]?,7

= +101,6° (c

= 0,025, metanolban, 1 = 0,1 dm). 3