171537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-n- butil-piridin- 2-karbonsav-észterek, valamint az azokat tartlmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 171537 6 Elemzési eredmények a C23H29NO7 összegképetre: számított: alált: példa C N C N = 64,02%, = 3,25%, = 64,09%, = 3,29%, H 0 H 0 •• 6,77%, = 25,96%, : 6,69%, : 25,50%. [-(5-n-Butil-piridil-2-karboniloxi)-4-(3,4,5--trimetoxibenzoiloxi)-bután 17,9 g 5-n-butil-piridin-2-karbonsavat, 100,0 ml 1 n cáliumhidroxid-oldatot és 28,7 g 3,4,5-trimetoxi>enzoesav-ő -klórbutilésztert az 1. példa szerinti mólon dimetilformamidban reagáltatunk egymással, najd ugyanúgy feldolgozzuk. így 38,1 g folyékony íyers bázist kapunk. A nyers bázist alkoholos iaftalin-l,5-diszulfonsav-oldattal semlegesítve 30,4g ehérszínű kristályos terméket kapunk, amelynek )lvadáspontja 163 C°. nfravörös spektrum (CHCI3) v: [700,1715. Elemzési eredmények C2 4H 31 N0 7 összegképletre: zámított: alált: C =64,70%, N = 3,14%, C =64,50%, N = 3,20%, H = 7,01%, O =25,13%, H = 6,90%, O =25,10%s Ciindulási vegyületek előállítása: 1) 3,4,5-Trimetoxi-benzoesav-íMiidroxietil-észter 62,6 etilénglikolt, 50 ml piridint és 200 ml doroformot keverés közben forrásig hevítünk, és i óra leforgása alatt hozzáadjuk 46,2 g 3,4,5-trinetoxibenzoilklorid 250 ml kloroformos oldatát. Az idagolás befejezte után még 1 órát folytatjuk a eakciót, majd vízsugárszivattyú alkalmazásával ledesztilláljuk a kloroformot, utána nagy-vákuumban a le nem reagált etilénglikolt. Sárgás kristályok alakjában 43 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: (etilacetátos átkristályosítás után) 81-82 C°. 5 b) 3,4,5-Trimetoxibenzoesav-j3-klórpropil-észter 5,5 g 3,4,5-trimetoxibenzoesav-j3-hidroxipropil-ész-10 tért, 20 ml tionilkloridot és 200 ml kloroformot 2 órán keresztül forraljuk visszafolyat ás közben. A reakció befejeztével vákuumban lepároljuk az oldószert és az olajos maradékot 40 :80 arányú etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. így 15 kapunk világossárga kristályok alakjában 3,9 g cím szerinti terméket. Op.: 57 C°. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kitűnő farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetett kísérletek eredményei szemléltetik. 20 5-5 darab Wister-fajta patkányokból álló kísérleti csoportok 30 mg/kg, illetve 1 ml/kg adagban kapták (0,9%) perorálisan a vizsgálandó anyagot, illetve a placeboként alkalmazott nátriumkloridot. A kezelés időtartama meghaladta a 20 napot. Meghatároztuk az 25 átlagos vérnyomás-értékeket. At találmányé szerinti l-(5-n-butil-piridil-2-karboniloxi)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-etánnal kezelt állatok vérnyomása 10 időpontban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll csoporttá. Ezzel szemben annak a csoport-30 nak a vérnyomás-csökkenése, amely az 5-n-butil-piridin-2-karbonsav összehasonlító anyagot kapta, csak 6 időpontban csökkent szignifikánsan. A molekulasúlyok összehasonlítása is azt bizonyítja, hogy á találmány szerinti eljárással előállítható 35 vegyület kétszerakkora hatást mutat, mint az összehasonlító anyag Az alábbi táblázatokban összefoglaljuk a kísérletsorozatok eredményeit. A csatolt rajz szerint 1-3. ábrán grafikusan ábrázoljuk a vérnyomásmérés 40 eredményeit, ahol az 1. ábra a két kontroli-csoportra vonatkozik, a 2. ábra az összehasonlító anyaggal kezelt csoportra és a 3. ábra a találmány szerinti vegyülettel kezelt csoportra. I. táblázat Az 5-n-butil-piridin-2-karbonsav szignifikáns hatása Kísérlet napja Student* T-próba Szignifikáns hatás (óra múlva) 1 T = 2,98 0,01 p0,02 6 3 T = 2,47 0,02 p0,05 3 3 T = 2,44 0,02 p0,05 6 7 T = 3,99 0,001 p 0,002 6 8 T=2,72 0,01 p0,02 3 11 T = 2,49 0,02 p0,05 6 +lásd L. Sachs „Statistische Auswertungsmethoden", Springer-Verlag 1969
