171537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-n- butil-piridin- 2-karbonsav-észterek, valamint az azokat tartlmazó gyógyszerkészítmények előállítására
171537 A találmány az I általános képletű új 5-n-butil-piridin-2-karbonsav-észterek, valamint azok farmakológiailag elviselhető sóinak az előállítására vonatkozik, ahol a képletben R hidrogénatomot vagy metücsoportot jelent és n értéke 1-3. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szemmel látható, szignifikáns hatást mutatnak Wistar-fajta patkányokon a vese-artéria elkötözésével kiváltott magas vérnyomás kezelésekor (Goldblatt-féle módszer). A találmány értelmében úgy állítjuk elő ezeket az új vegyületeket, hogy a) 3,4,5-trimetoxibenzoesav-halogénalkil-észtereket poláris oldószerben, megnövelt hőmérsékleten az 5-n-butil-piridin-2-karbonsav valamely alkálisójával reagáltatunk, vagy b) 3,4,5-trimetoxibenzoesav-hidroxialkil-észtereket valamely kondenzálószer jelenlétében 5-n-butil-piridin-2-karbonsavkloriddal hozunk reakcióba. Az a) reakciót előnyösen 80—120 C° hőmérsékleten valósítjuk meg. Oldószerként különösen alkalmas a dimetilformamid, kiindulási anyagként célszerűen valamely 3,4,5-trimetoxibenzoesav-klóralkil-észtert alkalmazunk. A találmány továbbá eljárást nyújt olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy féle I általános képletű vegyületet tartalmaznak, adott esetben farmakológiailag elviselhető hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa l-(5-n-Butil-piridil-2-karboniloxi)-2--(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-etán 2. példa l-(5-n-Butil-piridil-2-karboniloxi)-2--(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-etán 5 5,7 g 5-n-butil-piridin-2-karbonsavat 2 órán át mi legítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 n benzollal és 20 ml tionilkloriddal. A reakciótermél bői az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 25 n 10 piridinben oldott savkloridot keverés közben 20 per alatt hozzácsepegtetjük 8,15 g^3,4,5-trimetoxibenzo< sav-|3-hidroxietilészter és 50 ml piridin elegyéhez. , reakció befejeződése után a piridint vákuumba ledesztilláljuk. 15 A maradékot 150 ml benzolban felvesszük, i háromszor 50 ml nátriumkarbonát-oldattal kirázzul A nátriumszulfát felett szárított benzolos fázisból a oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így 8,4 vörösbarna színű olajszerű anyagot kapunk, amel 20 alkoholból ^kristályosítva kristályos anyag. Olvadá: pont: 92 C°, minden egyéb tulajdonsága megegyezi az 1. példában leírt termékével. 25 3. példa l-(5-n-Butil-piridil-2-karboniloxi)-3-(3,4,5--trimetoxibenzoiloxi)-propán 30 35 40 45 5,4 g 5-n-butil-piridin-2-karbonsavat feloldunk 30 ml 1 n káliumhidroxid-oldatban, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk. és 8.24 g 3.4.5-trimetoxibenzoesav-|3-klóreti]észter hozzáadása után 3 órán át melegítjük keverés közben 100C°on. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml benzolban felvesszük és háromszor 100 ml nátriumkarbonát-oldattal kirázzuk. 50 4. példa A nátriumszulfát felett szárított benzolos fázisból az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. így 11,4 g súlyú barnásszínű kristályokat kapunk. Az izopropanolból át kristályosít ott termék tiszta fehér és olvadáspontja 92 C°. Infravörös spektrum (KBr) v: 2833,1710,1230-1240. 10,75 g 5-n-butil-piridin-2-karbonsavat, 60,0 ml 1 : káliumhidroxid-oldatot és 17,2 g 3,4,5-trimetoxiber zoesav-/J-klórpropilésztert az 1. példa szerinti módoi dimetilformamidban reagáltatunk egymással, maji ugyanúgy feldolgozzuk. így 23,6 g folyékony nyer bázist kapunk. A nyers bázist alkoholos oldatbai naftalin-l,5-diszulfonsawal semlegesítve 22,4g fehéi színű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadás pontja 89 C°. Infravörös spektrum (KBr) v: 1710,1730,1115. Elemzési eredmények a C23H29NO7 összegkép létre: számított: C =64,02%, H = 6,77%, N = 3,25%, O = 25,96%, talált: C =64,14%, H = 6,63%, N = 3,29%, O =25,50%. 2<5-n-Butil-piridil-2-karboniloxi)-3-(3,4,5--trimetoxibenzoiloxi)-propán 55 Elemzési létre: eredmények a C22H27NO7 össze§ számított: talált: C =63,30%, N = 3,36%, C =63,20%, N = 3,30%, H = 6,52%, O =26,83%, H = 6,48%, O =26,90%. 60 65 16,0g 5-n-butil-piridin-2-karbonsavat, 90,0 ml 1 r káliumhidroxid-oldatot és 21,5 g 3,4,5-trimetoxi benzoesav-0-klórpropilésztert az 1. példa szerint módon dimetilformamidban reagáltatunk egymással majd ugyanúgy feldolgozzuk. így 19,7 g folyékon) nyers bázist kapunk. A nyers bázist alkoholoi naftalin-l,5-diszulfonsav-oldattal semlegesítve 18,2 g fehérszínű kristályos terméket kapunk, amelynél olvadáspontja 85 C°. Infravörös spektrum (CHC13 ) v: 1105,1120,2830. 2
