171521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán- 21-sav -származékok előállítására
9 171521 10 2. példa 10 g 9a-fluor-l 1/3,21 -dihidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-1,4-pregnadién-3,20-dion és 1000 ml metanol oldatához 5 g réz(II)-acetátot adunk és az elegyet 120 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot diklór-metánban felvesszük. Az oldatot 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 9a-f luor-1 l/3,20a-dihidroxi-l 6a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-metil-észterből és 9a-f luor -1 1/3,20/3-dihidroxi-l 6a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-metil-észterből álló keveréket 500 ml diklór-metánban oldjuk, az oldathoz 500 g mangán(IV)-oxidot adunk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet szűrés után bepároljuk és a maradékot Kieselgélen 8-12%-os aceton-metilénklorid-eleggyel kromatografáljuk, majd az anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,73 g 9a-fluor-l 1/3-hidroxi-l 6a,l 7a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észter, Olvadáspont: 324 C° (bomlik), [a]TM : + 53° (kloroform) UV: e2 3 8 = 16 100 (metanol). 3. példa 2,1 g 9a-fluor-l 1/3-hidroxi-16a,l7a-izopropilidén-dioxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-alt az 1. példa b) eljárásában leírt körülmények között, butánolban reagáltatunk. Kitermelés: 585 mg 9a-fluor-l 1/3-hidroxi-l 6a, 1 7 a- i zo pr o p ilidéndioxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21-sav-butil-észter. Olvadáspont: 281 C° (bomlik), [a]" : + 47° (kloroform), UV:e2 3 8 = 16 000 (metanol). 4. példa 5,0 g 9a-fluor-l 10-hidroxi-l6a,17a-izopropilidén-dioxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-alt az 1. példa b) eljárásában leírt körülmények között, pentanolban reagáltatunk. Kitermelés: 2,58 g 9a-fluor-ll/3-hidroxi-16a,17a- i zopro pilidéndioxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21 -sav-pentilészter, Olvadáspont: 247 C°, [aß5 : + 45° (kloroform), UV:e238 = 15 900 (metanol). 5. példa 500 mg 9a-fluor-l l/3-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-pentil-észter és 80 ml propanol oldatához 100 mg kálium-terc-butilátot adunk és a reakcióelegyet 5 óra hosszat, szobahőmérsékleten és nitrogénáramban keverjük. Az oldatot ezután diklór-metánnal hígítjuk, majd hígított ecetsavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 5 Kitermelés: 230 mg 9a-fluor-ll/3-hidroxi-16a,17a- i zopropilidéndioxt3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21 -sav-propil-észter, Olvadáspont: 285 C° (bomlik), 10 [aß 5 : + 49° (kloroform), UV:e238 = 15 900. 6. példa 15 Az 5. példában megadott eljárás szerint 500 mg 9a-fluor-l 1/3-hidroxi-l 6a,17a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-pentil-észtert izopropil-alkohpllal reagáltatva 9a-fluor-ll/3-hidroxi-20 -1 6a,17a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21 -sav-izopropil-észterré alakítunk. Kitermelés: 291 mg. Olvadáspont:286 C° (bomlik), 25 [a]2 , 5 , : +51° (kloroform), UV: e2 38 = 15 900 (metanol). 30 7. példa Az 5. példában megadott eljárás szerint 350 mg 9a-fluor-11 j3-hidroxi-l 6a,17a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-pentil-észtert eta-35 nollal reagáltatva 9a-fluor-ll/3-hidroxi-16a,17/3a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-sav-etil-észterré alakítunk. Kitermelés: 119 mg, 40 Olvadáspont: 288 C° (bomlik), [a]fj5 : + 46° (kloroform), UV: e23 8 = 15 700 (metanol). 45 8. példa 810 mg 9a-fluor-l 1/3-hidroxi-l 6a,17a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-pentil-észter, 50 ml diklór-metán és 60 ml metanol oldatá-50 hoz 5 ml vízben oldott 960 mg kálium-hidrpxidot adunk, majd az elegyet 30 percig, nitrogénáramban és szobahőmérsékleten keverjük. Az alkalikus reakcióelegyhez ezután vizet adunk és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósav-oldattal megsa-55 vanyítjuk és szintén diklór-metánnal extraháljuk. A második diklór-metános fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban 30 C°-on bepároljuk. A maradékot kevés tetrahidrofuránban felvesszük, melyhez a kezdődő kristályosodásig etil-acetátot adunk. 60 Kitermelés: 490 mg 9a-fluor-l 1/3-hidroxi-l6a,l7a-izopropilidéndioxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-sav, Olvadáspont: 293 C° (bomlik), [aß5 : + 57°(piridin), 65 UV: e2 3 8 = 15 300 (metanol). 5
