171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
7 171513 8 7. 3-acetoximetil-7ß-(izoxazol-3-il)-tioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4--karbonsav. 9. 3-acetoximetil-7a-metoxi-7j3-propargiltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav. 31. 7ß-cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3--(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav. 34. 7ß-(izoxazol-3-ü)-oxiacetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav. 36. 7a-metoxi-7ß-met ilszulfonilacetamido-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav. 37. 7a-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)--tiometil-7ß-propargiltioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 5 A fentiekben említett karbonsav-származékokon kívül jó antibiotikus tulajdonságú vegyületeket kapunk akkor is, ha e vegyületek karboxil-csoportját védőcsoporttal látjuk el, például metil-, p-metoxibenzil-, brómfenacil-, benzhidril-, trimetilszilil- vagy 10 3-oxo-2,2-dihidro-s-triazolo[4,3-a]piridon-3-il-csoporttal. E vegyületek antimikrobás hatását — minimális gátlási koncentrációval kifejezve (mcg/ml) - illusztrálja az I. táblázat, amelyben a vegyületeket a 15 fentiekben alkalmazott számokkal azonosítjuk. 1. Táblázat Mikroorganizmus Vegyület IA száma IB HA IIB III IVA IVB VI 1. 3. 6. 7. 9. 31. 34. 36. 37. 0,4 0,2 <0,1 0,2 0,8 0,2 0,2 0,8 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 3,1 0,8 0,8 3,1 0,8 6,2 1,5 6,2 3,1 3,1 0,8 3,1 1,5 3,1 6,2 1,5 6,2 6,2 6,2 0,8 3,1 1,5 3,1 A találmány szerinti cefalosporin-származékokat a következő, (számokkal jelzett) mikroorganizmusokra vizsgáltuk: IA = Staphylococcus aureus 209p IB = Staphylococcus aureus (CP és PC rezisztens) IIA = Escherichia coli NIHJ IIB = Escherichia coli 609 (CER rezisztens) III = Shigella flexneri Komagome IVA = Klebsiella pneumoniae 806 IVB = Klebsiella pneumoniae 846 (CER rezisztines) V = Proteus vulgaris VI = Salmonella enteritidis Gaertner 6,2 3,1 12,5 6,2 6,2 0,8 3,1 1,5 3,1 6,2 1,5 6,2 3,1 6,2 0,8 3,1 0,8 3,1 >200 >400 >400 >400 >400 >200 >400 400 400 3,1 1,5 6,2 0,8 12,5 3,1 3> l 1,5 6,2 1,5 1,5 0,2 6,2 1,5 12,5 0,4 3,1 0,8 A találmány szerinti vegyületek a fenti mikroorganizmusok mindegyike ellen hatásosak, így tehát kiváló antimikrobás hatással rendelkeznek a patogén mikroorganizmusok széles skálájával szemben. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan, azaz kapszulák, tabletták vagy injekciók alakjában. Az alkalmazott dózis függ a kezelt egyén korától és testsúlyától, valamint a betegség fajtájától, de előnyösen naponta 100-3000 mg-nyi hatóanyagot adagolunk, az ada-45 got napi 3-4 alkalomra elosztva. Szükség esetén azonban túlléphetjük a fent megadott hatóanyagmennyiséget. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák — korlátozó jelleg nélkül - illusztrálják. 50 1. példa a) 7a-Metoxi-3-metil-7j3-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter 55 (27. vegyület) 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 200 mg 3-metil-7-fen-60 oxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűr-65 jük. 4
