171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 171513 10 A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük -50 C°-ra és cseppenként hozzáadunk 0,026 ml brómot (0,5 millimól) tartalmazó 1 ml tetrahidrof uránt. A reakcióelegyet -50 C°-on 10 percig továbbkeverjük, majd -78C°-ra hűtjük. E hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 45 mg fémlítium és 3 ml metanol) és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A reakció teljessététele céljából még 0,4 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,1 ml kínolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe csurgatjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így jutunk a hab alakú, cím szerinti termékhez. Kitermelés: 35 mg (25%). NMR-spektrum (CDC13 ) őppm: 2,17 (3H, szingulett), 3.17 (2H, szingulett), 3,55 (3H, szingulett), 3,83 (3H, szingulett), 4,59 (2H, szingulett), 5,06 (1H, szingulett), 6,8-7,5 (5H, mulitplett). b) 3-Acetoximetil-7/3-(3-izoxazoliloxi)-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter (6. vegyület benzhidrilésztere). Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-metil-7-fenoxiacetamido-cef-3-em-4--karbonsav-metilészter helyett ekvivalens mennyiségű 3-acetoxi-7-(3-izoxazoliloxi)-acetamido-cef-3--em-4-karbonsav-benzhidrilésztert alkalmazunk, és így kapjuk 10-40%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket. IR-spektrum ^max cm -1 (nujol): 3280, 1780, 1730, 1720 (váll), 1700 (váll). ÜV-spektrum Amax m// (metanol): 264 (e = 6400). NMR-spektrum (CDC13 ) Sppm: 2,00 (3H, szingulett), 3,06-3,70 (2H, dublett), 3,47 (3H, szingulett), 5,11 (2H, szingulett), 4,70-5,24 (2H, dublett), 5,10 (1H, szingulett), 6,10 (1H, dublett), 6,97 (1H, szingulett), 7,33-7,15 (11H, multiple«). 8.18 (1H, dublett). 2. példa 7a-Metoxi-3-met il-7/3-f enoxiaceta mido-cef-3--em-4-karbonsav-benzhidrilészter 5 (26. vegyület) 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 257 mg 3-metil-7-fen-10 oxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűris jük. A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük -50 C°-ra, és cseppenként hozzáadunk 0,026 ml brómot (0,5 millimól) tartalmazó 20 1 ml tetrahidrof uránt. A reakcióelegyet -50 C°-on 10 percig továbbkeverjük, majd -78 C°-ra hűtjük. E hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 45 mg fémlítium és 3 ml metanol), és a reakció-25 elegyet -78 C°on 30 percig keverjük, majd - a reakció teljessététele céljából - hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel 30 mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,1-ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 35 vízbe csurgatjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így jutunk olaj alakjában a cím szerinti termékhez. Ki-40 termelés: 54 mg (20%). IR-spektrum (folyadék) vmax cm "*: 3300, 1780, 1735, 1700. 45 3. példa 3-Acetoximetil-7a-metoxi-7j3-a:-tienilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilészter (12. vegyület) 50 HS0 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 410 mg 3-acetoximetil-7-a-tienilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metil-55 észtert adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 40 ml vízmentes tetrahidrof uránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűrjük. 60 A szűrlethez 0,14 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük —50 C°-ra, és cseppenként hozzáadunk 0,052 ml brómot (1 millimól) tartalmazó 2 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet — 50 C°-on 65 10 percig továbbkeverjük, majd -78 C°-ra hűtjük. 5
