171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására

5 171513 6 séklettartományban végezzük. A reakció rendszerint befejeződik 5-60 perc alatt, és az -OR

3 általános képletű alkoxi-csoport -ahol R3 jelentése a megadott - a molekula 7a-helyzetébe lép. A VI általános képletű alkálifémalkoxidot -ahol R3 jelen- 5 tése a megadott - előnyösen több, mint két ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk, kismennyiségű megfelelő alkohol (R3

OH) jelenlétében. A találmány szerinti eljárás 5., illetve 5'. lépése 10 értelmében a 4. lépés termékét vagy hidrolizáljuk, vagy savval vagy halogénnel szubsztituált szilánnal reagáltatjuk és az így kapott terméket vízzel kezeljük. Az 5'. lépés szerinti hidrolízist víz jelenlétében 15 végezzük, de megkönnyíti a hidrolízist ha hozzáadunk savat. A hidrolízist rendszerint úgy végez zük, hogy az alkálifémalkoxidos reakció befejezése után a reakciókeverékhez vizet vagy savat adunk, és magát a hidrolízist szobahőmérsékleten több- 20 nyire több órán át végezzük. így kapjuk a 70-acilamino-7a-alkoxi-cefalosporin-származékot. A reakcióhoz alkalmazott sav lehet valamely ásványi sav, előnyösen sósav vagy kénsav, vagy valamely szerves sav, előnyösen trifluorecetsav vagy triklór ecet sav. 25 A 4. lépés termékét — az 5. lépés értelmében -reagáltathatjuk először valamely savval, majd azután következik, a 6. lépés értelmében, a vízzel való kezelés. Az alkalmazott sav lehet valamely 30 Lewis-sav, például alumíniumklorid vagy bórtrifluorid/éter-komplex, és a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Különösen jó eredményt érünk el, ha a reakcióelegyhez még valamely tercier amint, például kinolint vagy trietil- 3;5 amint adunk. Ugyancsak az 5. lépés értelmében a 4. lépés termékét halogénnel szubsztituált szilánnal reagáltatjuk, majd ezután vízzel kezeljük (6. lépés). A halogénnel szubsztituált szálanként előnyösen vala- "" mely alkilhalogénszilánt, például trimetilklórszilánt vagy dimetildiklórszilánt alkalmazunk. A szilán-származékot előnyösen a 4. lépésnél kapott reakciókeverékhez adjuk, és a reaktánsokat szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. Ezután a reakcióter- 45 méket vízzel kezeljük. Ez esetben is igen jó eredményt érünk "el, ha a reakcióelegyhez még valamely tercier amint, például kinolint vagy trietilamint adunk. A fentiek szerint kapott I általános képletű 50 7ß-acilamino-7a-alkoxi-cefalosporin-szarmazekot oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízbe csjurgatjuk, ezután valamely szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott vegyü- 55 letet a szokásos kromatográfiai tisztításnak vethetjük alá, szükség esetén. A találmány sezrinti eljárással előállítható A általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat adjuk meg: 1. 3-acetoximetil-7ß-azidometiltioacetamido--7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 3. 3-acetoximetil-7/3-cianometiltioacetamido--7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 60 4. 3-acetoximetil-7|3-cianometiltioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 6. 3-acetoximetil-70-(izoxazol-3-il)-oxiacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4--karbonsav. 7. 3-acetoximetil-7j3-(izoxazol-3-il)-tioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav. 8. 3-acetoximetil-7a-metoxi-7ß-feniltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav. 9. 3-acetoximetil-7a-metoxi-7j3-propargiltfoacetamido-cef-3-em-4-karbonsav. 11. 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3-a-tienilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 12. 3-acetoximetil-7a-metoxi-7j3-a-tienilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metil-észter. 24. 7a-metoxi-3-metil-7/3-metiltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metil-észter. 25. 7a-metoxi-3-metil-7/3-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-kar bonsav. 26. 7a-metoxi-3-metil-7/3-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 27. 7a-metoxi-3-metil-7|3-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metil-észter. 28. 7a-metoxi-3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metil-észter. 29. 7a-metoxi-3-metil-70-feniltioacetamido-cef-3-em4-karbonsav-metil-észter. 30. 7a-metoxi-3-metil-7j3-propionamido-cef-3-em-4-karbonsav. 31. 7ö-cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3--(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav. 32. 7|S-cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3-< 1 -met il-1 H-t etrazol-5 -ü)-tiomet il-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 34. 7/?-(izoxazol-3-il)-oxiacetamido-7a-metoxi-3-(l-metiI-lH-tetrazol-5-Ü)-tiometil-cef -3-em-4-karbo nsav. 36. 7a-metoxi-7/3-metilszulfonilacetarnido-3-< 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-t iomet il-cef-3-em-4-kar bonsav. 37. 7a-metoxi-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-70-propargiltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav. A találmány szerinti vegyületeket antibiotikumokként használjuk. Különösen kiváló baktérium-ellenes hatásúak, azaz számos patogén mikroorganizmus ellen hatásosak a következő találmány szerinti vegyületek: 1. 3-acetoximetil-70-azidometiltioacetamido-7a-met oxi-cef-3 -em-4--karbonsav. 3. 3-acetoximetil-7/3-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4--karbonsav. 6. 3-acetoximetil-7ß-(izoxazol-3-il)-oxiacetamido-7a-metoxi-cef-3-em4--karbonsav. 3