171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
171513 3 4 lezünk, ez az eljárás igen jó kitermelést biztosít [R. A. Firestone és B. G. Christensen, J. Org. Chem., -38, 1436 (1973), G. A. Koppel és R. E. Koehler, J. Am. Chem. Soc, 95, 2403 (1973)]. Ennek a módszernek azonban az a hátránya, hogy nem alkalmazható olyan esetben, amikor a kiindulási anyagként használt cefalosporin-származék érzékeny a terc-butil-hipokloritra, például ha az oldalláncban valamely anion-képző centrum van. A mi eljárásunk szerint eljárva, úgy tudjuk rávinni a különböző cefalosporin-származékok 7a-helyzetére az alkoxi-csoportot, hogy elkerüljük az előbbi eljárás hátrányát, és amely ily módon általánosan alkalmazható a legtöbb cefalosporin-származékra. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát, a II általános képletű 7-acilamino-cefalosporin-származékokat - ahol R1, R 2 , R 4 és A jelentése a megadott - oly módon állíthatjuk elő, hogy a 7-helyzetben szabad amino-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékokat, például a 7-amino-cefalosporánsav észterét vagy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav észterét vagy a 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav észterét valamely VII általános képletű karbonsavval - ahol R1 és R 2 jelentése a megadott - vagy e karbonsav reakcióképes származékával, például savhalogenidjével vagy savanhidridjével önmagában ismert módon reagáltatjuk. Ugy is eljárhatunk, hogy a kiindulási 7-acilamino-cefalosporin-származékot például a cefalosporin C-t közvetlenül a fermentléből vesszük. A II általános képletű kiindulási anyag 7-es helyzetében levő acilamino-csoport lehet a- vagy j3-konfigurációjú. Az eljárásunk 1. lépése a II általános képletű 7-acilamino-cefalosporin-származék -ahol R1, R 2 , R4 és A jelentése a megadott - halogénezéséből áll. Ezt a reakciót előnyösen valamely inert oldószerben, például kloroformban, metilénkloridban, diklórmetánban vagy benzolban hajtjuk végre. A halogénező szer előnyösen valamely foszforhalogenid, célszerűen foszforpentaklorid vagy foszforpentabromid, vagy valamely halogénező kénvegyület, célszerűen tionilklorid. A reakciót célszerűen -50 - +40 C° közötti hőmérsékleten és valamely savmegkötőszer, például kinolin, piridin, vagy valamely szerves tercier amin jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás 1. lépésének termékét, amennyiben ez a termék vízzel és gyenge bázisokkal szemben stabilis, oly módon izolálhatjuk, hogy a termék szerves oldószeres oldatát valamely gyenge bázis oldatával vagy vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és azután ledesztilláljuk az oldószert. Ez az eljárás gyakorlatilag tiszta terméket szolgáltat. Amennyiben a termék nem stabilis vízzel szemben, úgy az oldószert a reakcióelegyből vákuumban desztilláljuk le. A maradékot feloldjuk valamely inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietiléterben vagy benzolban, és a keletkező amin-sót leszűrjük és a szűrletben levő termékeket használjuk fel, további tisztítás nélkül, az eljárás 2. lépéséhez. A kapott III általános képletű iminohalogenid-származékot - ahol R1 , R 2 , R 4 és A jelentése a megadott és X jelentése halogénatom - (az 1. lépés termékét) bázissal reagáltatjuk és ily módon jutunk a IV álta-5 lános képletű keténimin-származékhoz — ahol R1, R2 , R 4 és A jelentése a megadott -. A reakcióhoz alkalmazott bázis előnyösen valamely szervetlen bázis (például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid), vagy valamely 10 szerves tercier amin, [például tri-(rövidszénláncú alkil)-amin], vagy valamely aromás amin vagy egy erősebb bázis (például diazabiciklooktán vagy diazabiciklononén). Ezt a reakciót előnyösen valamely inert oldószerben, például kloroformban, tet-15 rahidrofuránban, dietiléterben vagy benzolban végezzük, —30 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban, és a reakcióidő általában 5-60 perc. Az alkalmazott bázis mennyisége nincsen korlátozva, bár célszerűen ekvimolekuláris 20 mennyiséget vagy kis felesleget használunk. A IV általános képletű keletkező keténimin-származékot - ahol R1, R 2 , R 4 és A jelentése a megadott — oly módon tisztíthatjuk, hogy a reak-25 cióelegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel hígítjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és azután ledesztilláljuk az oldószert. Szükséges esetben a kapott terméket ezután még ismert módon kromatografálhatjuk. Mivel a IV általános képletű ketén-30 imin-származékok - néhány kivételtől eltekintve -vízzel vagy savval szemben instabilak, ezért rendszerint a következő reakciólépéshez magát a reakcióelegyet alkalmazzuk közvetlenül. A 3. eljárási lépés értelmében a kapott IV álta-35 lános képletű keténimin-származékot - ahol R1 , R2 , R 4 és A jelentése a megadott - halogénnel reagáltatjuk, rendszerint valamely inert oldószer, például tetrahidrofurán, dietiléter, toluol, kloroform vagy metilénklorid jelenlétében. Halogénként 40 előnyösen klórt, brómot vagy jódot használunk. A reakciót —50 C° és szobahőmérséklet közti hőmérséklettartományban hajtjuk végre, és a reakció időtartama 5—60 perc. A halogént előnyösen ekvimolekuláris mennyiségben vagy kis feleslegben al-45 kalmazzuk. A reakció során az V általános képletű a-haloiminohalogenid-származékot -ahol R1, R 2 , R 4 és A jelentése a megadott és X' jelentése halogén atom— ugyanolyan módon tisztíthatjuk, mint 50 ahogy azt a III általános képletű iminohalogenid-származékok tisztításánál leírtuk, azonban rendszerint minden tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel a következő lépéshez. 55 A találmány szerinti eljárás 4. lépése értelmében a kapott V általános képletű a-haloiminohalogenid-származékot - ahol R1, R 2 , R 4 és A jelentése a megadott és X' jelentése halogénatom- két ekvivalensnyi VI általános képletű alkálifémalkoxiddal 60 -ahol M jelentése alkálifém és R3 jelentése a megadott, reagáltatjuk és ily módon bevisszük az alkoxi-csoportot a cefalosporin-származék 7a-helyzetébe. A reakciót előnyösen inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietiléterben, kloro-65 formban vagy toluolban, -78 C°—15C° hőmér-2
