171491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(helyettesített amino- metil)- tetrahidroizokinolin-származékok előállítáásra
7 171491 8 olyan kézikönyvek, mint Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, részletesen ismertetik, az említett előállítási illetőleg átalakítási reakciók az ilyenfajta reakciók ismert és alkalmas reakciókörülményei között folytathatók le. A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő valamennyi kiindulási vegyület kívánt esetben in situ is képezhető, oly módon, hogy az illető vegyületet nem különítjük el előállítási reakcióelegyéből, hanem azonnal tovább reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként a 2-helyzetben helyettesítetlen 1-aminometil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok, különösen a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű bázisok oly sóit alkamazzuk, amelyek 1 mól szerves bázisra számítva 1 mól-ekvivalens savat tartalmaznak, tehát amelyekben az egyik aminocsoport szabad (ezeket neveztük fentebb mono-savaddíciós sóknak). Ezekben a kiindulási vegyületekben tehát csak a gyűrűbeli nitrogénatom, vagyis a szekunder aminocsoport alakjában álló nitrogénatom van sószerűen megkötve. Az ilyen mono-savaddíciós sókat például a megfelelő di-sókból, különösen a (II) általános képletű vegyületek di-sóiból in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy 1 mól bázist adunk a reakcióelegyhez. A bázist ebben az esetben akár oldat, például vizes oldat, akár szilárd vegyület (kálium- és nátrium-hidroxid esetében például granulák) alakjában adhatjuk a reakcióelegyhez. Kiindulhatunk azonban 1-aminometil-tetrahidroizokinolinokból, például (II) általános képletű bázisokból is, és ezeket 1 mól-ekvivalens sav hozzáadása útján alakíthatjuk át in situ a kívánt mono-sókká. Sav helyett erre a célra valamely oly só megfelelő mennyisége is alkalmazható, amelynek bázisa gyengébben bázisos az 1-aminometil-tetrahidroizokinolin, különösen a (II) általános képletű vegyület gyűrűbeli nitrogénatomjánál, erre a célra például a piridin-hidroklorid alkalmas. A mono-savaddíciós sók anionos alkotórészeként előnyösen erős szervetlen vagy szerves savak anionjait, különösen klorid- vagy szulfát-, továbbá fluorid-, bromid-, jodid-, foszfát- vagy perklorát-aniont, továbbá szerves szulfonsavak, mint metán-, benzol-, p-toluol-, 1- vagy 2-naftalinszulfonsav anionjait alkalmazhatjuk. A mono-savaddíciós sóknak, például a (II) általános képletű bázisok mono-savaddíciós sóinak valamely (III) általános képletű vegyülettel való reagáltat ásat valamely gyenge bázis jelenlétében folytatjuk le. E bázisnak gyengébbnek kell lennie, mint a végtermékként kívánt bázis, hogy a mono-savaddíciós só megmaradjon és így a gyűrűbeli nitrogénatom védve legyen az acilezési reakció során. Bázisként erre a célra különösen szerves bázisok, előnyösen tercier aminők, mint piridin, továbbá kinolin, izokinolin, 5-metil-kinolin, akridin, dimetil-anilin, p-anizidin, benzirnidazol vagy fenantridin alkalmazhatók. Előnyös a gyenge bázist körülbelül ekvimolekuláris mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazni. A reakció valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, továbbá dioxánban, tetrahidrofuránban vagy szulfolánban folytatható le. Előnyösen oly módon járunk el, hogy az emlí-5 tett oldószerek valamelyikében oldott mono-savaddíciós sóhoz 1 mól-ekvivalens piridint és 1 mól-ekvivalens vizes sósavat adunk, majd ehhez az elegyhez adjuk csekély feleslegben a karbonsav reakcióképes származékát, előnyösen a (III) általá-10 nos_képletű vegyületet. Dolgozhatunk azonban vízmentes körülmények között is, ebben az esetben a szabad l-amino-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, különösen a (II) általános képletű szabad bázis valamely említett oldószerrel készített oldatához 15 1 mól-ekvivalens piridin-hidrokloridot adunk. Mindkét esetben előnyösen homogén fázisban dolgozunk, hogy a kémiai egyensúly beállhasson. A reakciót körülbelül 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk 20 le. Ennek megfelelően a reakcióidő körülbelül 0,5-24 óra, előnyösen 2—4 óra lehet. A kapott (I) általános képletű termékben kívánt esetben az R1 helyén álló szubsztituenst az irodalomban leírt módszerekkel, valamely redukáló-25 szerrel való kezelés útján valamely más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő R1 szubsztituenssé alakíthatjuk át. így például az R1 helyén álló nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatjuk, előnyösen katalitikus 30 hidrogénezéssel, vagy akár kémiai módszerekkel is. Katalizátorként a katalitikus hidrogénezéshez a szokásos hidrogénező katalizátorok, előnyösen nemesfém-, továbbá réz-króm-oxid-, valamint nikkel- és kobalt-katalizátorok jönnek tekintetbe. Nemesfém-35 -katalizátorokat például hordozóra felvitt alakban (például palládiumos aktívszén), oxid-katalizátorokként (például platina-oxid) vagy finom elosztású fém-katalizátorként (például platinaszivacs) alkalmazhatunk. A nikkel- és kobalt-katalizátorokat elő-40 nyösen Raney-fémek alakjában, a nikkelt kovaföldvagy horzsakő-hordozóra felvitt alakban is alkalmazhatjuk. A hidrogénezés körülbelül 1 atm és 200 atm közötti nyomáson, körülbelül 0C° és 200 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen valamely 45 oldószer, különösen valamely alkohol, mint metanol, etanol, izopropanol vagy terc-butanol, továbbá etil-acetát, valamely éter, mint dioxán- vagy tetrahidrofurán, vagy pedig víz és/vagy valamely alkálilúg jelenlétében folytatható le. A nitrocsoport re-50 dukálására fémek, például vas vagy cink, savak, például sósav vagy ecetsav jelenlétében, vagy pedig redukáló hatású sók, mint ón(II)-klorid vagy titán(III)-klorid is alkalmasak. Az R1 helyén álló cikloalkenilcsoportban jelen-55 levő kettőskötést a fentebb említett körülmények között egyszerű kötéssé hidrogénezhetjük. Erre a célra előnyösen katalitikus hidrogénezést alkalmazunk, például platina-oxid, palládium vagy Raney-nikkel katalizátorral. 60 A kapott (I) általános képletű termékben az R7 helyén álló hidrogénatomot önmagukban ismert módszerekkel, valamely Y-CO—CH2 -X általános képletű vegyülettel való reagáltatás útján egy -CO-CH2 X csoportra cserélhetjük ki. Ezt a reak-65 ciót célszerűen valamely, a reakció szempontjából 4
