171491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(helyettesített amino- metil)- tetrahidroizokinolin-származékok előállítáásra
9 171491 10 közömbös oldószerben, valamely szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében folytathatjuk le. A reakció szempontjából közömbös oldószerként előnyösen diklór-metán vagy acetonitril, továbbá aromás szénhidrogének, mint benzol, helyettesitett aromás 5 szénhidrogének, például xilol vagy toluol, klór-benzol vagy nitro-benzol, klórozott alkánok, mint kloroform, szén-tetraklorid vagy tetraklór-etán alkalmazhatók. Bázisként előnyösen szerves bázisok, mint trietil-amin vagy piridin használhatók, alkal- 10 masak azonban erre a célra például kinolin, izokinolin vagy szervetlen bázisok, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid is. A reakció körülbelül 0 C° és 15 150 C° között, előnyösen körülbelül 20-50 C° hőmérsékleten folytatható le. Ennek megfelelően a reakcióidő 5—24 óra lehet, előnyösen kb. 2—4 óra alatt fejeződik be a reakció. 20 A bázisos helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek valamely savval való reagáltatás útján megfelelő savaddíciós sókká, például hidrokloridokká, szulfátokká, citrátokká vagy metán szulfonátokká alakíthatók át. 25 Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetria-centrumot tartalmaznak és ezért racém vagy optikailag aktív alakban fordulhatnak elő. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket célszerűen oly módon állítjuk elő, hogy már opti- 30 kailag aktív (II) vagy (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a kapott, R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű racemátot optikai antipódjaira választjuk szét. A 35 rezolválásra előnyösen kémiai módszereket alkalmazhatunk, így például az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből optikailag aktív savakkal képezhetünk sókat erre a célra. Ilyen optikailag aktív savként a bor- 40 kősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforsav, /J-kámforszulfonsav, mandulasav, almasav, 2-fenil-vajsav, dinitro-difénsav, tejsav vagy kinasav (+}• illetőleg (-)-alakjai alkalmazhatók. 45 A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek vagy már ismert anyagok, vagy az ismertekhez hasonlóan, standard módszerekkel könnyen előállíthatók. így például az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek R2-R 6 helyén hidro- 50 génatomtól különböző helyettesítőket tartalmaznak, a megfelelően helyettesített l-ciano-2-acil-l,2-dihidro- vagy -1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinokból — ahol az acilcsoport előnyösen acetil-, propionilvagy benzoiksoport lehet - állíthatók elő. Ezeket 55 a vegyületeket Raney-nikkel jelenlétében, magasabb hőmérsékleten és megnövelt nyomáson hidrogénezzük, majd a hidrogénezési reakcióelegyet önmagában ismert módon hidrolizáljuk és így a megfelelő (II) általános képletű l-aminometil-l,2,3,4-tetrahid- 60 roizokinolin-származékokat kapjuk. Az R2 helyén metücsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő 1-ciano-2-acil-l,2-dihidro- vagy -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékokból állíthatjuk elő, az 1-helyzetben 65 történő metilezés, majd Raney-nikkel jelenlétében lefolytatott hidrogénezés és ezt követő hidrolízis útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban az [a] jelentése [a]&° kloroformban. 1. példa 48,6 g 1-aminometil-TIK (azaz 1-aminometil-1,2,3,4-tétrahidroizokinolin) 600 ml acetonitrillel készített oldatához 26 g piridint és 151 ml 2n sósavoldatot adunk. Az így kapott, közbenső termékként 1 -aminometil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinium-hidrokloridot tartalmazó reakcióelegyhez azután 48,4 g ciklohexánkarbonsav-klorid 200 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, dietüeterrel hígítjuk és n sósavoldattal extraháljuk. A vizes sósavaskivonatot nátrium-hidroxi-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a kloroformot elpárologtatjuk. A maradékként kapott 1-ciklohexil-karboxamido-metil-TIK aceton és petroléter elegyéből kristályosítva 107-108 C°-on olvad. Hozam: 82%. 2-10. példa Az 1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő 1-aminometil-TIK-monohidrokloridból, a megfelelő karbonsavkloridokkal való reagáltatás útján az alább felsorolt további hasonló vegyületeket (hozam: 50% és 80% között): 2.1-acetamidometil-TIK, op.: 87 C°, 3. l-(3-ciklohexenilkarboxamidometil)-TIK, op.:98C°, 4.1 -ciklohexilkarboxamidometil-1 -metil-TIK, op.: 105 C°, 5. 1-benzamidometil-TIK, op.: 127 C°, 6. l-benzamidometil-3-cisz-metil-TIK, op.: 129 C°, 7. l-benzamidometil-6,7-dimetoxi-TIK, op.: 122 C°, 8. l-(4-fluor-benzamidometil)-TIK, op.: 127-129 C°, 9. l-(4-nitro-benzamidometil)-TIK, op.: 150-151 C°, 10. l-(tetrahidropiran-4-il-karboxamidometil)-TIK, op.: 130-131 C°. 11. példa 73,8 g 1-aminometü-TIK-dihidroklorid 600 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 157 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot és 29,8 g piridint adunk. Ehhez 5
