171489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piridinszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13 171489 6. példa 1,4 g (0,01 mól) 2-klór-3-ciano-piridin és 1,5 g (0,005 mól) 2,2'-metilén-bisz(3-terc-butilamino-l ,2--propándiol) 15 ml dimetilformamiddal készített 5 oldatát 0C°-ra hűtjük, és az oldathoz 0,21 g (0,005 mól) nátriumhidridet adunk 56,8%-os ásványolajos diszperzió formájában. Az elegyet 0-5 C°-on keverjük, majd amikor az elegy fenolftalein indikátorral vizsgálva már nem ad lúgos 10 reakciót, az elegyhez újabb 0,21 g (0,005 mól) nátriumhidridet adunk, 56,8%-os ásványolajos diszperzió formájában. 1 óra elteltével az elegyhez 30 ml 4 n vizes sósavoldatot adunk, majd az elegyet éterrel mossuk. A vizes fázist visszafolyatás 15 közben forraljuk, lehűtjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 9-értékre lúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint kapunk. 20 7. példa 1,47 g (0,01 mól) 3-terc-butilamino-l,2-dihidroxi-propán 10 ml dimetilformamiddal készített ol- 25 datához 0,42 g (0,01 mól) nátriumhidridet adunk 56,8%-os ásványolajos diszperzió formájában. Az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0C°-ra hűtjük, és l,4g (0,01 mól) 2-klór-3--ciano-piridin 5 ml dimetilformamiddal készített ol- 30 datát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 C°on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 50 ml vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát fölött 35 szárítjuk, és 40 C°-on, 25 Hgmm nyomáson bepároljuk. 2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3--ciano-piridint kapunk. 8. példa 10 ml ecetsavanhidridhez 2,7 g (0,01 mól) 2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-hidroxiiminometilén-piridint adunk. A reakcióelegyet las- 45 san forrásig melegítjük, és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml vízbe öntjük, és a fölösleges' ecetsavanhidrid elbomlásáig keverjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbo- 50 nát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 25 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 50 C°on, 25 Hgmm nyomáson 55 25 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot 50 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint kapunk. 60 9. példa 3-terc-Butilamino-2,3-dihidroxi-propán piridines oldatához 0 C°-on p-toluolszulfonilkloridot adunk. 65 Az elegyet fél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és vízbe öntjük. Az oldathoz káliumkarbonátot adunk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban, 50 C°-on bepároljuk. 1 -Toluolszulfoniloxi-3-terc-butilamino-2--propanolt kapunk. 2-Hidroxi-3-ciano-piridin dimetilformamidos oldatához nátriumhidridet adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 1 -toluolszulfoniloxi-3-terc-butilamino-2-propanolt adunk, és a rendszert 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. Termékként 2 -(3 -t er c-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint adunk. 10. példa 2-Hidroxi-3-ciano-piridin dimetilformamidos oldatához nátriumhidridet adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1,2-epoxi-3-terc-butilamino-propán dimetilformamidos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 4 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Termékként 2-(3-terc-butilamino-2--hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint kapunk. 11. példa 2-(3-terc-B u t ilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-bróm-piridin dimetilformamidos oldatához réz(I)-cianidot adunk. Az oldatot 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot alkohollal eldörzsöljük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint adunk. 12. példa 2-(3-terc-Butilamino-2-oxo-propoxi)-3-ciano-piridin etanolos oldatához nátriumbórhidridet adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, vákuumban térfogatának felére bepároljuk, és a koncentrátumot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlásával 2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint különítünk el. Az R helyén izopropil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 2. és 4—12. példában reagensként a megfelelő izopropil-szubsztituált vegyületeket használjuk fel. A 2. és 4. példában ismertetett eljárás során kapott sókat ismert semlegesítési módszerekkel a szabad bázisokká alakíthatjuk. A további példák szerint előállított szabad bázisokat ismert savas kezeléssel alakíthatjuk savaddíciós sóikká. A racém elegy formájában kapott (I) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert rezol-7