171489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piridinszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

171489 11 12 Az Q) általános képletű vegyületeket általában kb. 0,01-50 mg/kg-os, előnyösen körülbelül 0,04-2,5 mg/kg-os, célszerűen körülbelül 0,08-1,25 mg/kg-os napi dózisban adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be. A dózisegységek hatóanyagtartalmától függően a készítményeket naponta egyszer vagy többször adagoljuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 7g (0,03 mól) S-2-fenil-3-terc-butil-5-hidroximetil-oxazolidin 35 ml N^í-dimetilformamiddal készített oldatához 57%-os ásványolajos diszperzió formájában 1,3 g (0,03 mól) nátriumhidridet adunk. Az elegyet 5 percig gőzfürdőn melegítjük, majd 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 4,1 g (0,03 mól) 2-klór-3-ciano-piridin 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és a kivált olajos anyagot 3 x 25 ml kloroformmal kivonjuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és gőzfürdőn, 20Hgmm nyomáson bepároljuk. Olajos anyag formájában S-2-fenil-3-terc-butil-5-(3-ciano-2-piridiloximetil)-oxazolidint kapunk. A kapott olajos anyagot 50 ml 1 n vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 5 percig gőzfürdőn melegítjük, majd 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 2 x 25 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a vizes-lúgos oldatot 3 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és gőzfürdőn, 20Hgmm nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluátumfrakció.kat bepároljuk, és az olajos párlási maradékot éterben oldjuk. Az oldathoz a szilárd anyag kiválásának befejeződéséig telített, etanolos sósavoldatot adunk. A kivált, félig szilárd anyagot izopropanolban oldjuk, és az oldathoz zavarosodásig étert adunk. Ezzel az átkristályosítási módszerrel 1 g S-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3--ciano-piridin-hidrokloridot különítünk el, op.: 161-163 C°. Hozam: 12%. Amennyiben a fenti eljárásban racém oxazolidin-vegyületből indulunk ki, racém terméket kapunk. R-konfigurációjú oxazolidin-vegyületből R-konfigurációjú terméket állíthatunk elő. Az előzőekben kapott sóból ismert módon, például nátriumhidroxidos kezeléssel, oldószeres közegben szabadíthatjuk fel a bázist. A szabad bázist extrakcióval különítjük el. Ha a fenti eljárásban S-2-fenil-3-izopropil-5-hidroximetil-oxazolidiriből indulunk ki, termékként S-2--(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi>3-ciano-piridint kapunk hidrokloridja formájában, op.: 127-128 C . 2. példa 2-(3-Bróm-2 -hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridinhez 10 ml terc-butilamint adunk. A reakcióelegyet 5 4 órán át visszafolyat ás közben forraljuk, majd a terc-butilamin fölöslegét 25 Hgmm nyomáson lepároljuk. A párlási maradékot éterben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrlethez a csapadékkiválás befejeződéséig etanolos sósavoldatot adunk. A ka-10 pott terméket átkristályosítással tisztítjuk. 2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridin-hidrokloridot kapunk. 15 3. példa 3,0 g (0,015 mól) 2-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridin és 1,2 g (0,01 mól) izopropilbromid 50 ml etanollal készített oldatához 2,5 g (0,02 mól) 20 káliumkarbonátot adunk, és a reakcióelegyet 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet 50 C°-on, 25 Hgmm nyomáson bepároljuk, és a maradékot semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. R,S-2-(3-izopropilamino-25 -2-hidroxi-propoxi>3-ciano-piridint kapunk. A termék hidrokloridja 167-168 C°on olvad. A fenti eljárással kapott R,S-2-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint ekvimoláris 30 mennyiségű (-)-0,0-di-p-toluoil-borkősawal reagáltatjuk, majd a kapott elegyből ismert módon elkülönítjük az S-izomert. Az S-2-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridint hidrokloridjává alakítjuk. A kapott termék 127-128 C°-on olvad. 4. példa 1,8 g (0,01 mól) 2-(2,3-epoxi-propoxi)-3-ciano-40 -piridin és 10 ml terc-butilamin elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a terc-butilamin fölöslegét 50 C°-on, 25 Hgmm nyomáson lepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig etanolos 45 sósavoldatot adunk. A kapott terméket átkristályosítással tisztítjuk. 2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridin-hidrokloridot kapunk. 50 5. példa 1,2 g (0,006 mól) trifluorecetsavanhidrid 10 ml piridinnel készített oldatához 0,4 g (0,0015 mól) 3-karbamoil-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-55 -piridint adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 50 C°-on, 25 Hgmm nyomáson bepároljuk, a maradékot 10 ml telített, vizes nátriumkarbonát-oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 17 órán át szoba-60 hőmérsékleten keverjük. A lúgos szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, és 50 C°on, 25 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. 2-(3-terc-Butil-65 amino-2-hidroxi-pfopoxi)-3-ciano-piridint kapunk. 6