171488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinonok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítáásra
13 171488 14 oxid-oldattal és 150 ml izopropanollal főzünk, az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk és 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 194-196 C°. Hozam: 77%. 11. példa lg 1- és 2-benzil-3-(4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-on elegyét [melyet 3-(4-bifenilil)-3-buténsav- 10 -etilészterből és benzilhidrazinból állítunk elő] 30 ml metanolban 300 mg 5%-os palládium-szén-katalizátoron 20 C°-on és normális nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogén-felvétel meg nem szűnik, majd szűrjük és bepároljuk az elegyet 15 és 3-(4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 191-192 C°. Hozam: 70-90%. 12. példa 20 22,2 g p-jódfluorbenzolt és 21,4 g 3-p-hidroxifenil-3-metil-pirazolidin-5-on nátriumsót (utóbbit p-hidroxiacetofenon és brómecetsavetilészter/cink reagáltatásával és a kapott 3-hidroxi-3-p-hidroxi-fe- 25 nilvajsav-etilészter dehidratálásával és az így kapott 3-p-hidroxifenil-2-buténsav-etilészter hidrazinhidráttal történő reagáltatásával állítjuk elő) 10 g rézpor 100 ml foszforsav-hexametiltriamidos oldatának jelenlétében 8 óráig 90 C°on melegítünk. A szokásos 30 módon feldolgozva 3-{4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 194-196 C°. Hozam: 43%. 13. példa 30,2 g 3-p-jódfenil-3-metil-pirazolidin-5-ont (p-jódacetofenonból kiindulva 3-hidroxi-3-p-jódfenil-vajsav-etilészteren keresztül 3-p-jódfenil-2-buténsav- 40 -etilészterből állítható elő) és 13,4g nátrium-p-fluorfenolátot 200 ml dimetilformamidban feloldunk és 8 óráig főzzük az elegyet 130 C°-on. A szokásos feldolgozással 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 194-196 C°. Ho- 45 zam: 34-37%. 14. példa 50 a) 4,8 g magnéziumból, 28,4 g metiljodidból és 800 ml abszolút tetrahidrofuránból Grignard-oldatot állítunk elő, amelyhez keverés és hűtés közben 400 ml tetrahidrofuránban oldott 23,6 g 3-(4-bifenilil)-pirazolin-5-ont [utóbbit 3-(4-bifenilil)-3-oxo- 55 propionsav-etilészterből és hidrazinból állítjuk elő] csöpögtetünk. Az elegyet 2 óráig keverjük 10-25 C°on, jéggel és híg sósavval kezeljük és szokásos módon feldolgozzuk. 3-{4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 191-192 C°. Ho- 60 zam: 34-39%. b) 25,2 g 3-(4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont 200 ml ecetsavban oldunk, csöppenként 200 ml ecetsavban oldott 7,1 g klórral reagáltatjuk keverés közben, a keverést 1 óra hosszat folytatjuk, majd 65 bepároljuk az elegyet. A szokásos módon feldolgozva 3-(4'-klór-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5ont kapunk. Op.: 214-215 C°. Hozam: 49%. c) A b) pontban ismertetett módon 3-(4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-onból és számított mennyiségű brómecetsavban 3-(4'-bróm-4*ifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont állítunk elő. 15. példa 4,8 g magnéziumból és 20,3 g 4-bróm-4'-fluor-bifenilből 800 ml abszolút éterben Grignard-oldatot állítunk elő, melyhez keverés és hűtés közben 100 ml tetrahidrofuránban oldott 9,8 g 3-metil-pirazolin-5-ont csöpögtetünk. Két órás keverés után 10—25 C°-nál jéggel és híg sósavval kezeljük az elegyet, a szokásos módon feldolgozzuk és 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5-ont kapunk. Op.: 194-196 C°. Hozam: 55%. Az I képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását a következő példák szemléltetik: A példa: tabletta előállítása 1 kg 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5--onból, 4 kg laktózból, 1,2 kg búzakeményítőből, 0,2 kg talkumból és 0,1 kg magnéziumsztearátból a szokásos módon tablettát préselünk, oly ^módon, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz. B példa: drazsé előállítása Az A példában leírt módszerrel tablettákat préselünk, melyeket a szokásos módon cukorból, kukoricakeményítőből, talkumból és tragantból álló bevonattal látunk el. C példa: kapszula előállítása 5. kg 3-(4'-fluor-4-bifenilil)-3-metil-pirazolidin-5--ont a szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltjük, hogy mindegyik kapszula 250 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonlóan állíthatók elő az egy vagy több I képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó tabletták, drazsék és kapszulák. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű pirazolidinonok előállítására - ahol R jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoport -azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű hidrazin-származékot - ahol Z jelentése -C(CH3 )(NHNH 2 )-CH 2 -COR 4 , -CR6 (CH 3 )-CH 2 -CO-NHNH 2 , -C(CH3 )=CH-CO-NHNH 2 vagy -C(CH3 )-N-NH-CO-CH 2 -X képletű csoport, 7
