171488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinonok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítáásra
3 171488 4 2,4,6- vagy 3,4,5-helyzetben, négyszeresen szubsztituált vegyületek 2,3,4,5-, 2,3,4,6- vagy 2,3,5,6--helyzetben vagy ötszörösen szubsztituált vegyületek 2,3,4,5,6-helyzetben. A többszörösen szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoportok közül az azonos 5 szubsztituenseket hordozó vegyületek az előnyösebbek mint például a difluorfenil-, mint a 2,4-difluor-fenil-csoport, vagy a difluor-fenoxi-, pl. a 2,4-difluor-fenoxi-csoport, diklórfenil-, pl. 2,4-diklór-fenilcsoport, diklórfenoxi-, pl. a 2,4-diklór- 10 -fenoxicsoport. A többszörösen szubsztituált fenil-és fenoxicsoportok közül a fluoratommal szubsztituált vegyületek a legelőnyösebbek. Azok közül az R csoportok közül, amelyek különböző szubsztituenseket tartalmaznak, előnyösen azokat állítjuk 15 elő, amelyeken legalább egy fluoratom van, például 2-fluor-4-klórfenil-, 2-fluor-4-klórfenoxi-, 2-klór-4--fluorfenil-, 2-klór-4-fluorfenoxicsoport. Ennek megfelelően tehát a találmány tárgya 20 eljárás elsősorban R helyén a fenti szubsztituenseket tartalmazó I általános képletű pirazolidinonok előállítására - ahol R jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen fluor-, klórvagy brómatommal szubsztituált fenil- vagy fenoxi- 25 csoport. Az eljárásra jellemző, hogy a) valamely II általános képletű hidrazin-származékot —ahol 30 Z jelentése -C(CH3 )(NHNH 2 )-CH 2 -COR 4 , -CR6 (CH 3 )-CH 2 -CO-NHNH 2 , -C(CH3 )=CH-CO-NHNH 2 vagy -C(CH3 )=N-NH-CO-CH 2 -X képletű csoport, 35 X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, R4 jelentése hidroxilcsoport vagy funkciósán átalakított hidroxilcsoport, előnyösen -OR 5 ,| -SRS vagy -NH2 csoport, ahol Rs 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és 40 R6 jelentése hidroxilcsoport, funkciósán átalakított hidroxilcsoport, előnyösen -OR 7 általános képletű csoport (R7 - legfeljebb 6 szénatomos acilcsoport) vagy klór- vagy brómatom és R jelentése a fenti - 45 gyűrűzárásnak vetünk alá, vagy b) valamely III általános képletű vegyületet -ahol 50 Z1 és Z 2 jelentése szabad vagy funkciósán átalakított NH-csoport, előnyösen olyan szubsztituált NH-csoport, amely szubsztituense szolvolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasítható, így N-benzil- vagy 55 N-karbobenzoxi csoport, Z3 jelentése szabad vagy -C(=NH)- vagy -CS- csoporttá átalakított CO-csoport, (azzal a kikötéssel, hogy a Z1, Z 2 és 7?' 60 csoportok közül legalább egy funkciósán átalakított csoport), és R jelentése a fenti — szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelünk, vagy 65 c) valamely IV általános képletű vegyületet vagy annak sóját valamely V általános képletű vegyülettel - ahol a Q1 ésQ 2 csoportok egyike hidroxilcsoportot, a másik Y képletű szubsztituenst jelent, R1 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport és Y klór-, bróm- vagy jódatomot vagy hidroxilcsoportot vagy előnyösen 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoporttá vagy főleg 6-10 szénatomos arilszulfoniloxicsoporttá alakított hidroxilcsoportot jelentreagáltatjuk, vagy d) valamely VI általános képletű vegyületet valamely VII általános képletű vegyülettel - ahol R2 és R3 csoportok valamelyike VIII általános képletű csoport és a másik metilcsoport — M fématom vagy fémorganikus csoport vagy — MgX csoport és R és Xjelentése a fenti -reagáltatunk és adott esetben az R helyén helyettesítetlen fenil- vagy fenoxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet halogénezőszerrel kezeljük. R jelentése hacsak nincs külön megemlítve, valamennyi általános képletnél az I általános képletnél megadott jelentéssel egyezik. A II általános képletű vegyületekben Z jelentése előnyösen -C(CH3)NHNH 2 /-CH 2 COOH vagy -C(CH3 )=CH-CONHNH 2 . X jelentése előnyösen bróm-, klór- vagy jódatom. A II általános képletű vegyületek funkciós származékaiként azokat használjuk előnyösen, amelyek a funkciós csoport vagy csoportok lehasadásával egyidejűleg I általános képletű pirazolidinokká ciklizálhatók, például a megadott karbonsavak észterei, különösen az alkilészterek, ahol az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, továbbá például tioészterek, savamidok. Szóba jöhetnek még hidroxikarbonsavhidrazid-származékok (II. Z = -C(OH)(CH3)-CH 2 -CONHNH 2 ), ahol a hidroxilcsoport észterezett, például a megfelelő halogén-származék (hidroxilcsoport helyén klór- vagy brómatom van) vagy rövidszénláncú, előnyösen 1—6 szénatomos acilát, különösen alkanoát formájában. A III általános képletű vegyületekben előnyösen a Z1 és Z 3 csoportok közül csak az egyik van funkciósán átalakítva. Amennyiben Z1 vagy Z 2 funkciósán átalakított, akkor különösen helyettesített NH-csoportról van szó, ahol a szubsztituens könnyen lehasítható (szolvolizálható vagy hidrogenolizálható, például N-benzil-, N-karbobenzoxivagy más, a peptidkémiából ismert védett NH-csoport). Ha Z3 a funkciósán átalakított csoport, akkor előnyösen -C(=NH)- vagy -CS— csoport lehet. 2
