171488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinonok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítáásra
5 171488 6 A IV és V általános képletű vegyületek sóiként (fenolátokként) előnyösen az alkálifémsók, különösen a nátriumsók alkalmasak. Y előnyösen klórvagy brómatom. Ha Y funkciósán átalakított hidroxilcsoport, előnyösen különösen 1-6 szénatomos 5 alkil-szulfoniloxi-, például metil-szulfoniloxi-csoportot, vagy különösen 6—10 szénatomos aril-szulfoniloxicsoportot, például benzolszulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi- vagy naftalin-szulfoniloxi-csoportot jelent. A VII általános képletű vegyületek- 10 ben M előnyösen Li vagy —MgX-csoport, továbbá nátrium vagy káliumatom. Az I általános képletű vegyületek előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik, amelyek az irodalomban megtalálhatók (például olyan 15 ismert művekben, mint Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) mégpedig az ilyen reakcióknál ismert és megfelelő reakciókörülmények között. Az I általános képletű vegyületek előállításához szükséges ki- 20 indulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük mégpedig úgy, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal I általános képletű vegyületekké tovább reagáltatjuk a képződött terméket. 25 Az I általános képletű pirazolidinonok előnyösen a II általános képletű hidrazin-származékok ciklizálásával is előállíthatók. A II általános képletű vegyületek újak, azonban önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. 30 Pddául a p-R-C6H 4 -CO-CH 3 képletű ketonok, ahol R jelentése a fenti, bróm-ecetsav-alkilészterekkel (előnyösen bróm-ecetsav-etilészterrel) cink jelenlétében Reformatszkij - módszerével p-R-C6 H4-C(OHXCH 3 )-CH 2 -COO-alkil kép- 35 létű, ahol R jelentése a fenti, hidroxisav-észterekké alakíthatók. Kívánt esetben ez utóbbi vegyületeket a megfelelő p-R-C6 H4-C(CH 3 )=CH-COO-alkir képletű, ahol R jelnetése a fenti, telítetlen észterekké dehidratálhatjuk. A hidroxisav-észter tionil- 40 kloriddal vagy foszfortribromiddal történő reagáltatása a megfelelő halogénezett észtereket szolgáltatja. Az észtereket a megfelelő savakká szappanosíthatjuk, majd ezeket a megfelelő savhalogenidekké alakíthatjuk át. Az így előállítható 45 p-R-C6 H4-(CH 3 )Cl-CH 2 -COOH képletű -ahol R jelentése a fenti— 3-klór-vajsavak, illetve a p-R-C6 H 4 -C(CH 3 )Br-CH 2 -COOH képletű - ahol R jelentése a fenti - 3-bróm-vajsavak hidrazinnal való reagáltatása során a megfelelő II álta- 50 lános képletű 3-hidrazino-karbonsavak keletkeznek (Z = -C(NHNH2 XCH 3 )-CH 3 -COOH), ha a fent megnevezett hidroxisav-észtereket vagy a fent megnevezett telítetlen észtereket hidrazinnal reagáltatjuk II általános képletű hidrazidokat 55 (Z =-C(OH)(CH3)-CH 2 -CONHNH 2 vagy -C(CH3 )=CH-CONHNH 2 ) vagy p-R-C6 H 4 -C(CH 3 )(NHNH 2 )-CH 2 -COO-alkil képletű — ahol R jelentése a fenti, hidrazino-észtereket kapunk. A II általános képletű hidrazonokat 60 (Z= -C(CH3)#N-NH-CO-CH 2 Y) - ahol Y jelentése a fenti- úgy állítjuk elő, hogy p-R-C6 H4-CO-CH 3 képletű, ahol R jelentése a fenti, fent megnevezett ketonokat H2 N-NH-CO-CH 2 Y képletű, ahol Y jelentése a « fenti, hidrazidokkal (például bróm-ecetsav-hidraziddal) reagáltatjuk. A fent felsorolt észtereknél az alkilcsoport előnyösen 1—4 szénatomos. Különösen előnyös, ha a II általános képletű vegyületeket nem izoláljuk, hanem in situ képezzük, például a fent megnevezett karbonsavakból és azok reakcióképes származékaiból, például a fent említett észterekből, halogenidekből vagy a megfelelő p-R-C6H4-COCH 3 képletű -ahol R jelentése a fenti— ketonokból és keténből előállítható /Maktonokból indulunk ki. A II általános képletű hidrazonok előállíthatók például a fent említett ketonok hidrazinnal való reagáltatásával is, amikor is a p-R-C6H4-C(CH 3 )=N-NH 2 képletű -ahol R jelentése a fenti— hidrazonokat kapjuk, majd ezt követőleg a kapott hidrazonokat előnyösen in situ állapotban a CH2Y-COOH képletű -ahol Y jelentése a fenti — szubsztituált ecetsav-származékkal (például brómacetilbromiddal) reagáltatjuk. A II általános képletű hidrazin-származékok ciklizálását általában egyszerű melegítéssel hajtjuk végre, vagy szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, vagy az oldatot iners oldószerben melegítjük. A reakció hőmérsékleti határai előnyösen mintegy 20-150 C°» különösen 60-110 C° között fekszenek. Oldószerként például alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy n-butanolt, étert, például dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt, nitrileket, például acetonitrilt, amidokat, például dimetilformamidot, szulfoxidokat, például dimetilszulfoxidot, használunk. A reakció ideje általában 0,5-24 óráig tart. Ha a kiindulási anyagokat in situ állítjuk elő, akkor a használt hidrazint vagy önmagában vagy hidrazinhidrát formájában alkalmazhatjuk, előállíthatjuk azonban egy sójából, például hidrazinszulfátból vagy hidrazinhidrokloridból bázissal, például nátriumetiláttal történő reagáltatással is. A II általános képletű bróm-ecetsavhidrazonok (Z = -C(CH3)=N-NH-CO-CH 2 Br) gyűrűbe zárását előnyösen reduktív módszerrel a Reformatszkij --reakció feltételei mellett cink (például cinkpor) jelenlétében előnyösen szénhidrogénekben-, például benzolban vagy toluolban forráspont hőmérsékleten végezhetjük. Az I általános képletű pirazolidinonok különösen előnyös előállítási módszere szerint a p-R-C6H 4 -C(CH 3 )=CH-COOC 2 H s képletű -ahol R jelentése a fenti— telítetlen észtereket hidrazinhidráttal több órán át főzzük alkoholban, például etanolban. A fent leírt gyűrűzárási reakció egyik változata szerint olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben funkciósán átalakított csoportok fordulnak elő, ily módon a kapott III általános képletű ciklizált termékben még legalább egy NH-csoport és/vagy karbonilcsoport funkciósán átalakított formában van. Ezeket a funkciósán átalakított csoportokat szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabadítjuk fel és ily módon I általános képletű pirazolidinonokat kapunk. A III általános képletű vegyületekben Z1 és/vagy Z2 például szolvolízissel lehasítható cso-3
