171487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4-(3-karboxi-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciklohepten- 5-ilidén)- piperidin és származékai előállítására

171487 11 12 góljuk a magnéziumsztearátot, és a száraz keveréket további 3 percig homogenizáljuk. Ezután a keveréket körülbelül 124 mg végsúlyú tablettákká préseljük. Hasonlóan állíthatunk elő hatóanyagként 1 -metil-4-(3-karboxi-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidrokloridot vagy 1 -metil-1 -oxo-4-(3-karboxi-10,l 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint tartalmazó tablettázott készítményeket. 4. példa l-Metil-4-(3-karboxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidroklorid előállítása 0,43 g (0,00162 mól) l-metil-4-(3-karboxi-5H-dib e n z o[a ,d ] ciklohept én- 5-ilidén)-piperidin-hidroklor id 25 ml 0,1 n sósavoldattal készített oldatához 50 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten, 2,8 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az elegyhez 15 ml vizet adunk, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk. A terméket vákuumban 100C°-on szárítjuk. 0,16 g l-metil-4--(3-karboxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidrokloridot kapunk,, op.: 307-310 C°. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 1 -metil-4-(3-karboxi-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidroklorid előállítását általánosságban a 3 851 059 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. E vegyület előállításának részleteit az alábbiakban közöljük. Megjegyezzük, hogy a kiindulási anyag előállítása nem tartozik az igényelt oltalmi körbe. ll,4g (0,04 mól) 3-bróm-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on, 7,17 g (0,08 mól) réz(I)-cianid, 10 ml dimetilformamid és 100 ml frissen desztillált kinolin elegyét lassú nitrogénbevezetés közben, olajfürdőn, 220C°-on 18 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük és 450 ml éterbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, és a terméket is tartalmazó éteres szűrletet félretesszük. A csapadék formájában kapott terméket a rézsók eltávolítása érdekében kloroformmal mossuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml forró hexánban felvesszük, és a terméket kristályosodni hagyjuk. Az így kapott szilárd anyagot kloroformban oldjuk, és az oldatot egyesítjük a fentiekben kapott kloroformos oldattal. Az egyesített kloroformos oldatot híg, vizes sósavoldattal háromszor, majd telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 7,87 g 3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5--ont kapunk, op.: 176-177 C°. A termék acetonitriles átkristályosítás után 176-178 C°-on olvad. Az abszolút etanolból átkristályosított, analitikai tisztaságú 3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on olvadáspontja 179,3-179,8 C . 7,19 g (0,031 mól) 3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on 250 ml desztillált, vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,42 mólos tetrahidrofur ános 1 -metil-4-piper idil-magnéziumklorid-olda-5 tot adunk mindaddig, amíg az elegy mintájának szilikagélen, 15% etanolt tartalmazó toluollal futtatott vékonyrétegkromatogramja szerint a kiindulási keton el nem fogy (összesen 119 ml oldatra van szükség). Ekkor a reakcióelegyet jeges vízzel 10 lehűtjük, és az elegybe 24 ml desztillált vizet csepegtetünk. A magnéziumsókat kiszűrjük és meleg kloroformmal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, és az oldatot 15 5%-os, vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A ma-20 radékot ammóniával és vízzel telített kloroformmal átitatott szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként ammóniával és vízzel telített kloroformot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 25 kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószeit lepároljuk. A maradékot meleg acetonitrillel eldörzsöljük, majd lehűtjük. 4,95 g 3-ciano-30 -5 -(l-metil-4-piperidil)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5--olt kapunk, op.: 219-221 C°. 1,65 g (5 millimól) 3-ciano-5-(l-metil-4-piperidil)-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ol 50 ml 6 n vizes sósavoldattal készített oldatát 48 órán át vissza-35 folyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml izopropanollal eldörzsöljük, és az ammóniumkloridot kiszűrjük. A termék izopropanolos oldatát 30 ml végtérfogatra betöményítjük, a 40 koncentrátumhoz kevés étert adunk, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrletet éterrel körülbelül • 400 ml végtérfogatra hígítjuk, majd a csapadékként kivált terméket leszűrjük és éjszakán át vákuumban, szárítószekrényben szárítjuk. 1,10 g 1-metil-45 -4-(3-karboxi-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidrokloridot kapunk, op.: 190-200 C . Forró acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,56 g l-metil-4-(3-karboxi-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidroklorid-szemihidrátot ka-50 punk, op.: 291-293 C°. 5". példa 55 l-Metil-4-(3-karboxi-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidroklorid előállítása Keverővel, kalciumkloridos szárítócsővel felsze-60 reit hűtővel és adagoló tölcsérrel ellátott, láng fölött szárított, nitrogénnel át öblített lombikba 0,68 g (0,028 mól) magnéziumforgácsot és 2 ml tetrahidrofuránt mérünk be. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, majd az elegyhez 0,81 g 1 -metil-4-klór-65 -piperidint és egy jódkristályt adunk. A Grignard-6