171483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok előállítására

15 171483 16 így kapott l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-2--[ 3-(3,4,5-trimetoxibenzamido)-propil]-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer 97 : 3 aránya kloroform-metanol-elegy). A kapott termék amorf. Termelés: 19%. 5 4. példa 30,5 g 1 -aminometil-2-(2-hidrqxi-3-morfolinopropil)-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin [trihidrokloridjának 10 olvadáspontja 245-247°, a vegyület úgy állítható elő, hogy l-benzamidometil-2-(2-hidroxi-3-klórpropil)-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint (1 -benzamidometil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és epiklórhidrinből állítható elő) morfolinnal reagáltatunk, a kapott 15 1-be nza midomet il-2-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)-1,2,3,4-tetrahidroizolcinolint, sósavas sójának olvadáspontja 203°, etanolos sósavval hidrolizáljuk] és 46 g 3,4,5-trimetoxibenzoikloridot 420 ml piridinben 2 napig állni hagyunk, majd a reakcióelegyet 20 az 1. példa szerint feldolgozzuk. Ily módon l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-2-[2-(3,4i5-trimeto x ib enzoiloxi)-3-morfolinopropilj-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 138-139° (etilacetát). Termelés: 29%. 25 5. példa Az 1 a) példával analóg módon állítjuk elő 30 (+)-1 -amino metil-3-metil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolinból (amely az inaktív aminnak borkősawal történő hasítása útján készült) az olajos (+)-l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-3-metil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint, [a]h°=+ 15,3° (metanol). Termelés: 54% 35 A (-)-l-aminometil-3-metil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolinból megfelelően állítható elő az olajos (-)-l -(3,4,5 -trimetoxib enzamido metJl)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, [a]^° = -15,3° (metanol). Termelés: 54%. 40 és 20 ml 70%-os hangyasav elegyét 8 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot kloroformban felvesszük, káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer 19:1 arányú kloroform—metanol). Ily módon l-(3,4,5L-trimetoxib enza midometil)-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4^tetrahidroizokinolin-hidrókloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 234-236°. Termelés: 18%. 8. példa 4,48 g a-(3,4,5-trimetoxibenzamido)-N-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]acetamidot [előállítható 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-hidroxi-etilaminból (Berichte 46 /1913/ 1049) és 3,4,5-trimetoxibenzamido-acetilkloridból} 100,ml kloroformban 6,2 g foszforpentakloriddal 3 napig 20°-on állni hagyjuk. Állás után a reakcióelegyet jeges vízzel elbontjuk és többször nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, a kapott nyers l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-6,7-dimetoxiizokinolint 50 ml metanolban felvesszük, 400 mg platinaoxidot adunk hozzá és 20°-on normál nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet hidrogénezés után szűrjük, a szűrletet bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer 19 :1 arányú kloroform-metanol). A kapott termék az 1-(3,4,5-trimetoxib enzamidbmetil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin. Hidroklorid sójának olvadáspontja 234-236°. Termelés: 22%. 9. példa 2,0 g l-(3j4-dimetoxifenil)-2-klóretán [Journal of. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 2192, 2194] és 2,5 g 3,4,5-trimetoxi-benzamidoacetonitril (előállítható aminoacetonitrilből és 3,4,5-trimetoxi-benzoikloridból) 100 ml o-diklórbenzolban 2,6 g óntetra' kloriddal éjjelen át 20°-on állni hagyjuk, majd 3 óra hosszat 110°-on melegítjük. Melegítés után az oldatot bepároljuk, a maradékot kloroformmal és nátriumhidroxiddal rázogatjuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, a kapott nyers l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint 30 ml metanolban oldjuk és 200 mg platinaoxiddal 20°-on és normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezett reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Ily módon l-(3,4,5-trimetoxibenzamidornetil)-6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin állítható jelő, a hidroklorid-só olvadáspontja 234-236°, Termeiéi: 27%, A következőkben olyan gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük, amelyek hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak: A) példa Tabletták előállítása 100 kg l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-3-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint 400 kg laktózt, hid-dietilacetálból és 3,4,5-trimetoxibenzoikloridból) 65 Í45 kg búzakeményítőt, 20 kg talkumot és 15 kg 6. példa 3,64 g l-ciano-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-metil- 45 -1,2-dihidroizokinolint [előállítható, ha 3-metil-izokinolin (Berichte 25 (1892) 3570) metilénkloridban készült oldatához vizes nátriumcianid-oldatot adunk és ehhez 3,4,5-trimetoxihenzoilkloridot csepegtetünk hozzá} 150 ml etilacetátban 5 g Raney- 50 •nikkel jelenlétében 100 atmoszféra nyomáson és 80°-on 21 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűri tet bepároljuk, így 1 • (3,4,5-trimetoxibenzamido met il)r3-met il-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinhoz jutunk, olvadás- 55 pont: 162-164°. A hidroklorid-só olvadáspontja 192-194°. Termelés: 57%. 7. példa 1,81 g 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilamin, (Berichte 42, 1909 1986) 3,27 g 3,4,5-trimetoxibenzamido-acetaldehid-dietilacetál (előállítható aminoacetalde-60