171483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok előállítására
171483 10 Az átalakításnál a katalitikus hidrogénezés megadott módszere szerint dolgozunk, mimellett a hidrogénezést platina vagy platinaoxid nemesfém-katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és 20-100 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 5 Az előállított I általános képletű dihidro- vagy tetrahidro-izokinolin-származékok másfelől kívánt esetben dehidrogénező-szerek, így kén, szelén, platina, palládium, nikkel- vagy kobalt-katalizátorral, szeléndioxiddal, diaüáldiszulfidekkel, tetraklőr-ki- 10 nonnal, vagy más enyhe oxidálószerekkel a megfelelő izokinolin-származékokká alakíthatók át. A dehidrogénezést célszerűen közömbös oldószer, így benzol, toluol vagy p-cimol jelenlétében vagy távollétében 70 és 300 C° közötti hőmérsékleten vé- 15 gezzük. A bázisalakban előállított I általános képletű vegyületek savakkal ismert módon a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók át (i eljárásváltozat). A reakciónál olyan savakat alkalmazunk, amelyekből 20 fiziológiailag elfogadható sók állíthatók elő. A szervetlen és szerves savak sorából például az alábbiakat soroljuk fel: kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, így sósav, vagy hidrogénbromid, foszforsavak, így orto-foszforsav, továbbá alifás, alicik- 25 lusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egybázisú vagy több-bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicil- 30 sav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono-és -diszulfonsavak. Az I általános képletű szabad 35 bázisok kívánt esetben sóikból erős bázissal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal vagy káliumkarbonáttal történő kezeléssel felszabadíthatók. A bázisalakban előállított I általános képletű 4" vegyületek kvaternerizálószerekkel reagáltatva ismert módon a megfelelő kvaterner sókká alakíthatók át (k/ eljárásváltozat). Kvaternerizálószerként például alkilhalogenidet, így metiljodidot, vagy dialkilszulfátot, így dimetilszulfátot alkalmazunk. 45 A kapott kvaterner sók ismert módon a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-származékokká redukálhatok (1/ eljárásváltozat). A redukciót például katalitikus hidrogénezéssel a fent megadott reakciófeltételek mellett végezzük, előnyösen nemesfém- 50 -katalizátorként palládiumot alkalmazunk 20-60 C° közötti hőmérsékleten és 1-5 at közötti nyomáson vagy % vegyületet például metanoléi közegben szobahőmérsékleten nátriumbórhidriddel reagáltatjuk. 55 Ha az I általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, akkor rendszerint racém alakban képződnek. Ha az I általános képletű vegyületek két vagy több aszimmetrikus szén- 60 atomot tartalmaznak, akkor a szintézisnél általában racemát-keverék alakjában képződnek, amelyekből az egyes racemátok megfelelő oldószerekből történő többszöri átkristályosítással elkülöníthetők és tiszta alakban kinyerhetők. 6S Az előállított racemátok ismert módon mechanikai vagy kémiai eljárással optikai antipódokká választhatók szét. A racém keverékből előnyösen optikailag aktív elválasztó szerekkel diasztereomerek képezhetők. Optikai elválasztószerként például a következők alkalmazhatók: optikailag aktív savak, így D- és L-borkősav, dibenzoil-D- és L-borkősav, diacetil-D- és -L-borkősav, j3-kámforszulfonsav, D-és L-mandulasav, .D- és L-almasav vagy D- és L-tejsav. Optikailag aktív vegyületek továbbá előállíthatók akként is, hogy ha a fenti módszereket alkalmazzuk, de kiindulóanyagként már optikailag aktív vegyületeket választunk. Az I általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sói szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyászati vivőanyagokkal kombinálva a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek parenterális, enteralis vagy helyi alkalmazásnál megfelelnek és az I általános képletű vegyületekkel szemben közömbösek. Ilyen anyagok például a következők: víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelinok, koleszterin. A parenterális alkalmazásra főként az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy inplantátumok felelnek meg. Az enteralis alkalmazásra megfelelnek a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, oldat ^agy kúp anyagok, helyi alkalmazásra a kenőcs, krém vagy púder. A felsorolt készítmények adott esetben sterilizálhatok vagy segédanyagot tartalmazhatnak. A segédanyagok a konzerválószerek, stabilizálószerek vagy nedvesítőszerek, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sók, pufferoldatok, színezékek, ízesítő és/vagy aromaanyagok. A találmány szerint I általános képletű izokinolin-származékokat állatoknak 1 és 500, főként 2 és 100 mg/kg testsúly dózisban perorálisan adagoljuk. A humándózisok valamivel alacsonyabbak, dózisegységre számítva 20 és 500 mg között ingadoznak. A következő példákban a „nyers termelés" kifejezés a még nyers, tisztítatlan termék kitermelésére vonatkozik. 1. példa a) 17,6g l-aminometil-3-metil-l,2,3,4-tetrahidrO' -izokinolín (előállítását a 2 139 107 sz. NSzK-beli közzétételi iratban írják le) és 26,8 g 3,4,5-íHnKrt' exibenzoUklorid 120 ml plridinben készült oldatát 2 napig 2Q9 -on állni hagyjuk, A reakeiőelegyet ezután bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük és 5%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal többször kimossuk. Mosás után az anyagot megszárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot éterben átkristályosítjuk. Ily módon az 1 -(3,4,5-trimetoxib enzamidometil)-3-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapjuk, amelynek olvadáspontja 162-164°. Termelés: 56%. Az éteres szűrletből kisebb mennyiségű l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-3-metil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin különíthető el. 5
