171483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok előállítására
7 171483 8 ciót katalitikusan aktivált hidrogén jelenlétében végezzük, amikor a gyűrűben levő nitrogénatomról az ArCO-csoport az intermedierként képződő vegyület primer amino csoportjára, az oldalláncba vándorol. A hidrogénezésnél célszerűen szokásos nemesfém, nikkel vagy kobalt-katalizátort alkalmazunk. A nemesfém-katalizátorokat vivőanyagon (például a platina vagy palládium aktívszén vivőanyagon a palládium a kalciumkarbonát vagy strondumkarbonát vivőanyagon), oxidkatalizátor (például platinaoxid) vagy finomeloszlású fémkatalizátor alakjában alkalmazhatjuk. A nikkelt és a kobaltot célszerűen Raney-fém alakjában vagy szilikagél, illetve horzsakő vivőanyagra felvitt állapotban alkalmazzuk. -80 és +150 C° közötti hőmérsékleten 1 és 200 at közötti nyomáson hidrogénezünk. Oldószerként célszerűen metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, észter, így etilacetát, éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán, karbonsav, így ecetsav vagy oldószerelegy, például víz és a felsorolt oldószerek elegye alkalmazható. A Reissert-vegyület redukciójához előnyösen atmoszférikusnál nagyobb nyomást (60-120^t) és emelt hőmérsékletet (60-100 C°) alkalmazunk Raney-nikkel jelenlétében. Az I általános képletű izokinolin-származékok előállíthatók továbbá a szokásos izokinolin-szintézis szerint is (c/ eljárásváltozat). Ennek megfelelően például egy IV általános képletű amint 3,4,5-trimetoxi-bemzamido-acetaldehiddel a Pictet-Spengler-reakcióval reagáltatunk, amikor R1, R 4 , R s szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű tetrahidro-izokinolin-vegyületek képződnek. A IV általános képletű feniletikminok részben ismert vegyületek és ismert módon előállíthatók például akként, hogy a megfelelő benzaldehidet nitroalkánnal, például nitrometánnal kondenzáljuk, majd a kapott vegyületet redukáljuk és adott esetben az amino csoportba helyettesítőket viszünk be. Az aldehid helyett funkciós származékot is alkalmazhatunk, például acetált, így a dimetil- vagy dietilacetált, amely például a megfelelő amino-acetaldehid-acetálnak ArCOCl-el történő reakciója útján állítható elő. A reakciót előnyösen 7 alatti pH-értéken, sav, így sósav, kénsav, hangyasav vagy akár gyengén savas pufferkeverék jelenlétében 0 és 150C°, különösen 20 és 120 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az I általános képletű izokinolin-származékok előállíthatók továbbá az V általános képletű aminők gyűrűzárása útján, a Pomeranz-Fritsch-reakcióval, illetve a Bischler-Napieralski-reakcióval (d/ eljárásváltozat). Az V általános képletű kiindulóanyagok különböző eljárásokkal állíthatók elő, például egy a-ArCONH-3-R7-4-R 6 -acetofenon oximszármazékát redukáljuk és a kapott primer amint végül klóracetaldehid-dialkilacetáttal reagáltatjuk. Másfelől lehetséges eljárásmód az is, ha a megfelelő feniletilamint 3,4,5-trimetoxi-benzamido-acetilkloriddal 3-R6 -4-R 7 -fenil-CR^13 -CR 3 R 4 NH-O0-CH 2 NHC0Ar általános képletű köztitermékké átalakítjuk. Az V általános képletű kiindulóanyag gyűrűzárását savas gyűrűzárószer segítségével végezzük. Dyen gyűrűzárószerként például a következő vegyületek alkalmazhatók: savak, például kénsav, sósav vagy foszforsav, Lewis-savak, így alumíniumklorid, bórtrifluorid vagy származékai, így a bórtrifluorid-éterkomplex, óntetraklorid, savkloridok, így fosz-5 forpéntaklorid. A gyűrűzárást közömbös oldószer (például kloroform) jelenlétében vagy távollétében 0 és 150 C°, előnyösen 20 és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük, emellett a reakcióidő 1 órától körülbelül 3 napig terjed. 10 Az í általános képletű izokinolin-származékok előállíthatók a VI általános képletű halogénvegyületek (illetve aktív-észterek) 3,4,5-trimetoxi-benzamidoacetonitrillel történő reakciójával (e/eljárásváltozat). A VI általános képletű kiindulóanyagok 15 általában ismertek és szakirodalomból ismert eljárásokkal készülhetnek. Az előállításnál például a megfelelő feniletanolokat halogénezőszerrel vagy szulfonsavkloriddal reagáltatjuk. A VI általános képletű vegyületnek a nitrillel történő reakcióját 2o gyűrűzárószer, például Lewis-sav, így óntetraklorid vagy egy fentiekben felsorolt vegyület jelenlétében végezzük, mimellett közömbös oldószerként kloroformot, etilénkloridot vagy o-diklórbenzolt alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 C°, előnyö-25 sen 20 és 110C° közötti, a reakcióidő 1 órától 48 óráig terjedhet. Az I általános képletű vegyületek kívánt esetben a szubsztituensek értelmezési tartományán belül átalakíthatók. Ha az előállított I általános képletű 30 vegyület R2 helyén benzilcsoportot tartalmaz, akkor ezt szolvolízissel vagy inkább hidrogénezéssel eltávolítjuk (f/ eljárásváltozat). Ha a vegyület például N-benzil-csoportot tartalmaz, akkor ezt hidrogénezéssel az előbbi hidrogénezési reakciófeltételek 35 mellett eltávolíthatjuk. A hidrogénezésnél nemesfém-kalatizátort így palládium/aktívszenet alkalmazunk szobahőmérsékleten és atmoszférikus vagy 10 atmoszféráig terjedő nyomáson. R2 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó 40 I általános képletű vegyületek ismert módon a nitrogénatomon acilezhetők vagy alkilezhetők (g/ eljárásváltozat). Acilezőszerként nem csupán az R2 -OH általános képletű szabad savak (R2 = rövidszénláncú 45 alkanoilcsoport) felelnek meg, hanem ezek funkciós származékai is, például a megfelelő savkloridok és savanhidridek. Az alkilezést R2 -OH általános képletű alkoholokkal (R2 = adott esetben fenti módon helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoport), de a 50 megfelelő halogenid-származékokkal (klorid, bromid vagy jodid) is elvégezhetjük. Az acilezésnél, illetve alkilezésnél bázisos katalizátor, így piridin, vagy trietilamin és/vagy közömbös oldószer jelenlétében dolgozunk. Az acilezés-55 nél, illetve alkilezésnél figyelembe vesszük a II általános képletű vegyületek acilezésénél felsorolt katalizátorokat és oldószereket. Az egyéb rakciófeltételeket is célszerűen hasonlóan állítjuk be. R1 és R 2 szubsztituensként közösen C-N-kötést 60 és/vagy R4 és R 5 szubsztituensként közösen C-C-kötést tartalmazó izokinolin- vagy dihidro-izokinolin-származékot redukálószerrel a megfelelő I általános képletű, R1, R 2 , R 4 , R s szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó tetrahidro-izokino-65 lin-származékká alakíthatók át (h/ eljárásváltozat). 4
