171483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok előállítására
5 171483 6 - ahol R2 jelentése benzilcsoport - szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve az R2 csoportot eltávolítjuk, vagy g) R2 helyén rövidszénláncú alkanoil-csoportot, benzoil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot tártai- 5 mázó I általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogén és R3 -R 7 és Ai jelentése az I általános képletnél megadott - előállítására az I általános képletű izokinolin gyűrűben a 2-es helyen hidrogént tartalmazó vegyületet egy R2OH álta- 10 lános képletű vegyülettel -ahol R2 jelentése a fenti - vagy reakcióképes származékával, előnyösen halogeniddel vagy anhidriddel reagáltatjuk, vagy h) R1 és R 2 helyén és R 4 és R s helyén vegyértékvonalat tartalmazó I általános képletű ve- 15 gyületeket - ahol R3-R 7 és Ar jelentése az I általános képletnél megadott — redukálószerrel, előnyösen aktivált hidrogénnel hidrogénezünk, vagy i) az I általános képletű vegyületek - ahol R1 -R 7 és Ar jelentése az I képletnél megadott - 20 savaddíciós sóinak előállítására az I általános képletű vegyület bázis-alakját fiziológiailag elfogadható savval reagáltatjuk, vagy k) az I általános képletű vegyületek -ahol R1 -R 7 és Ar jelentése az I képletnél megadott - 25 kvaterner sóinak előállítására az I általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható kvaternerizálószerrel kezeljük, vagy 1) az I általános képletű vegyületek kvaterner izokinolinium-sóit redukálószerrel, előnyösen kata- 30 litikusan aktivált hidrogénnel a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékká alakítjuk át. A II—VI általános képletű vegyületekben 35 R'-R7 és Ar jelentése az I általános képletben megadottakkal egyezik. Az R9 szubsztituens előnyösen hidrogénatom vagy jelentése az R2 -nél megadott előnyös szubszti- 40 tuens-csoportokkal egyezik. Ha R9 szubsztituens aminocsoporttal helyettesített alkilcsoport, akkor az előnyösen 2-amino'etil- vagy 3-aminopropil-csoportot jelenthet. Az R10 szubsztituens előnyösen hidrogénatom 45 vagy 1-4 szénatomos helyettesítetlen alkilcsoport. Az X szubsztituens klór- vagy brómatomot, továbbá például jódatomot, főként 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfoniloxi- vagy főként 6-10 szénatomot tartalmazó arilszulfoniloxi-csoportot je- 50 lent. A felsorolt reakcióműveletek a szakirodalomból ismert eljárással folytathatók le. Az I általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, (a/ eljárásváltozat) hogy a II álta- 55 lános képletű primer aminokat 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval (Ar-COOH) vagy ennek funkciós származékával acilezzük. Funkciós csoportot tartalmazó származékként előnyösen kloridot (ArCOCl), továbbá a bromidot, anhidridet vagy azidot alkalmazzuk. 60 A reakciót esetleg oldószer távollétében, célszerűen azonban egy további közömbös oldószer, például szénhidrogén, így benzol vagy toluol, éter, így diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, halogénezett szénhidrogén, így diklórmetán, kloroform, 65 széntetraklorid vagy klórbenzol jelenlétében folytatjuk le. Az acilezésnél célszerűen szervetlen vagy szerves bázist adagolunk, például a következőket: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kalciumhidroxid vagy nátriumkarbonát, heterociklusos bázis, így piridin vagy alkilpiridin, trialkilamin-, így trietilamin vagy triizopropüamin. A bázis feleslegét egyidejűleg oldószerként is alkalmazhatjuk. A reakciót körülbelül 0 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten célszerűen 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja, főként 20 és 30 C° között folytatjuk le. A reakcióidő körülbelül 30 perctől 7 napig terjed. Ar-COOH általános képletű sav alkalmazása esetén a reakció vízlehasítószer például karbodiimid, így diciklohexilkarbodiimid jelenlétében is végbemegy. Az előállítás különösen előnyös változata abban áll, hogy a II átalános képletű amint egy ArCOCl általános képletű kloriddal - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti— piridines közegben szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az ehhez az eljárásváltozathoz szükséges kiindulási savhalogenidet, főként a kloridot az ArCOOH általános képletű savból halogénezőszerrel in situ is előállíthatjuk. Halogénezőszerként szilíciumtetraklorid, foszfortriklorid, foszfortribromid, foszforoxiklorid, szulfoklorid vagy foszforpentaklorid alkalmazható, célszerűen közömbös oldószerben, így metilénkloridban vagy szerves bázisban, így piridin jelenlétében. A reakciót 20 és 200 C°, előnyösen 70 és 140 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilezés mind racém, mind optikailag aktív II általános képletű aminokkal elvégezhető. R9 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű kiindulóanyagok esetében a fenti reakció során diacilezett (R2=ArCO) I általános képletű vegyülethez jutunk. Ezek a vegyületek melléktermékként képződnek, ha a II általános képletű vegyületeket feleslegben alkalmazzuk, ezzel szemben főterméknek tekinthetők akkor, ha az acilezőszereket alkalmazzuk feleslegben. R9 . szubsztituensként aminocsoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmazó II általános képletű aminők kiindulóanyagként való alkalmazása esetén az acilezésnél olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amelyekben az R2 szubsztituens ArCONH-szubsztituenssel helyettesített alkilcsoportot jelent. Ebben az esetben az acilezőszert a II általános képletű vegyületre számítva célszerűen 2 :,1 mólarányban, vagy feleslegben alkalmazzuk. Hasonló eset áll fenn R9 szubsztituensként hidroxialkil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületek kiindulóanyagként történő alkalmazásánál. A hidroxialkil-csoport is kívánt esetben, ha az acilezőszert feleslegben alkalmazzuk, acileződik, így R2 szubsztituensként ArCOO-alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek képződnek. Az I általános képletű izokinolin-származékok előállíthatók a III általános képletű Reissert-vegyületek redukciója útján (b/ eljárásváltozat) míg a III általános képletű kiindulóanyagok megfelelő izokinolinok, illetve 3,4-dihidroizokinolinok alkálifémcianidokkal és ArCOCl általános képletű reagensek egymás után végzett reakcióival készülnek. A reduk-3
