171483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-származékok előállítására
3 171483 4 Vegyület Gátlás Időtartam (%) (perc) 1 -(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-3-metil-izokinolin 1 -(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil-2-izokinolin-metojodid 1 -(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-2-metil-l,2,3,4--tetrahidro-izokinolin l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-2-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 1 -(3,4,5-trimetoxibenzamidometü)-3-etil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin l-(3,4,5-trimetoxibenzamidometil)-3-etil-6,7-dimetoxi--izokinolin 60 22 80 22 10 90 60 90 60 75 22 50 75 50 60 15 20 25 30 Ez a hatás-összetevő az angina pectorisnál fellépő fájdalmak csökkentésénél jelentős. Erős hatást figyeltünk meg több infarktus-modellen, például az 35 artéria coronaria sinistra ramus descendens paraconalisának vérröggel való elzáródásánál kutyán. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, alkalmazhatók továbbá más gyógyszerek előállításánál köztitermék alakjában. 40 Az I általános képletű vegyületekben R1, R 2 , R4 , R 5 , R 6 és R 7 jelentése előnyösen hidrogénatom, az R3 szubsztituens főként hidrogénatom vagy metilcsoport, illetve R2 előnyösen még a következő szubsztituenseket jelenti: 45 R'-el közösen C-N kötés, vagy rövidszénláncú alkanoil-, benzoil-, fenilcsoporttal helyettesített alku-, így benzil- vagy feniletil-csoport, hidroxilcsoporttal helyettesített alkil-, így 2-hidroxietil- vagy 3-hidroxipropil-csoport, ArCOO-alkil-, így 50 2-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxf>etil- vagy 3-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-propil-csoport, ArCONH-alkil-, így 2-(3,4,5-trimetoxibenzamido)-etil- vagy 3-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-propil-csoport, piperidinoalkil-, így 2-piperidinoetil-, 2- vagy 3-piperi- 55 dinopropil-, 3,4-dehidropiperidinoalkil-, így 2-(3,4-dehidropiperidino)-etil-, 2- vagy 3-(3,4-dehidropiperidino)-propil-, morfolinoalkil-, így 2-morfolinoetil-, 2- vagy 3-morfolinopropil-, végül olyan alkilcsoport, amely két különböző felsorolt szubsz- 60 tituenst tartalmaz, így a 2-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-3-morfolino-propil-csoport. Az alkanoilcsoport főként forrhil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-csoport, az alkilrész pedig főként metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-, de izo- 65 propil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport is lehet. Az I általános képletű vegyületek célszerűen tetrahidro-izokinolinok, azonban izokinolinok, 1,2-dihidro-izokinolinok és 3,4-dihidroizokinolinok is lehetnek. Az I általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyekben legalább R1—R 5 szubsztituensek egyike a megadott előnyös jelentéssel rendelkezik. Különösen előnyös az l-(3,4,5-trimetoxib enzamidometil)-3-metil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin és ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak és kvaterner ammóniumsóinak előállítására irányuló eljárás azzal jellemezhető, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom, R9 jelentése R 2 vagy amino- vagy hidroxil-csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoport és R3—R 7 jelentése az I képletnél megadott - 3,4,5-trimetoxibenzoesawal vagy ennek egy funkciós csoportot tartalmazó származékával, előnyösen kloriddal, bromiddal, anhidriddel vagy aziddal reagáltatunk, vagy b) az R1 és R 2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I képletű vegyületek -ahol R3-R 7 és Ar jelentése az I képletnél megadott — előállítására valamely III általános képletű vegyületet -ahol R3-R 7 és Ar jelentése a fenti- redukálószerrel, előnyösen katalitikusan aktivált hidrogénnel kezelünk, vagy c) R1 , R 4 és R s helyén hidrogénatomot és R 2 helyén hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására — ahol a többi helyettesítő jelentése a fenti- valamely IV általános képletű vegyületet -ahol R3-R 7 jelentése az I képletnél megadott és R10 jelentése az le)pontban R2 jelentésével egyezik- 3,4,5-trimeto xibenzamido-acetaldehid-acetáttal reagáltatunk, vagy d) R1 + R 2 , valamint R 4 + R 5 = C-N-, illetve C-C kötést tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására - ahol a többi helyettesítő jelentése a fenti— valamely V általános képletű vegyületet -ahol R3, R 6 , R 7 és Ar jelentése az I képletnél megadott — gyűrűzárószerrel, előnyösen foszforpentakloriddal kezelünk, vagy e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására -ahol R1 és R 2 közösen C-N kötést képeznek és a többi helyettesítő jelentése a fenti -valamely VI általános képletű vegyületet, ahol Xjelentése halogénatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 6-10 szénatomos arilszulfoniloxi-csoport és R3 -R 7 jelentése a fent megadott -3,4,5-trimetoxi-benzamidoacetonitrillel reagáltatunk, katalizátor, előnyösen Lewis-sav jelenlétében, vagy f) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására -ahol R1 és R 3 -R 7 és Ar jelentése az I képletnél megadott- egy I általános képletű vegyületet 2
