171450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására

171450 3 4 E vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények például 20 mg-os kocsonyás pirulák és 10 mg-os injektálható ampullák alakjában készíthetők el. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásának a toxicitáshoz viszonyított aránya különösen kedvező, e vegyületek különösen stabilisaknak mutatkoznak állás közben és a fény hatásának is jól ellenállnak. A találmány szerinti eljárás további előnyeit és jellemzőit a következő példákon mutatjuk be, amelyek csupán tájékoztató jellegűek. 1. példa 4-(2-klór-3-piridil)-3,5-dikarbetoxi-2,6--dimetil-1,4-dihidro-piridin (I) általános képletnek megfelelő vegyület R, = -Et X = C1 15 g 2-klór-nikotinaldehid, 15 ml tömény ammóniumhidroxid és 27,5 g etil-acetoacetát 80 ml etanollal készített oldatát 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött kristályokat víztelenítjük és izopropanollal gondosan mossuk. Ily módon 20 g 4-(2-klór-3-piridil)-3,5-dikarbetoxi-2,6-dimetil-l,4-dihidro-piridint kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op. = 206-208 C°. 2. példa 4-(2-klór-3-piridil)-3,5-dikarbometoxi-2,6--dimetil-1,4-dihidro-piridin (I) általános képletnek megfelelő vegyület RÍ = -Me X = C1 Az 1. példában leírt módon járunk el, de 14,5 g 2-klór-nikotinaldehidet és 23,8 g metil-acetoacetátot alkalmazunk és ily módon 19,1 g 4-(2-klór-3-piridil)-3,5-dikarbometoxi-2,6-dirnetil-l,4-dihidro-piridint kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op. = 262-264 C°. 3. példa 2-tiometil-piridin-3-metanol (III) általános képletnek megfelelő vegyület X = -S-CH3 57,6 g 2-tiometil-nikotinsavmetilészter és 18,7 g káliumbórhidrid 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben kis adagokban hozzáadunk 14,9g lítiumkloridot. A hozzáadás befejezése után a' reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után jeges vízbe öntjük, a szerves termékeket éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel alaposan mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter lepárlása után 45,5 g 2-tiometil-piridin-3--metanolt kapunk fehér kristályok alakjában. 5 Op. = 60 C°. 4. példa 2-tiometil-nikotinaldehid 10 (II) általános képletnek megfelelő vegyület X =-S-CH3 45,5 g 2-tiometil-piridin-3-metanolt 1 liter kloro-15 formmal készített oldatához erőteljes keverés közben kis adagokban hozzáadunk 294 g mangándioxidot. A hozzáadás befejezése után az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána celliten szűrjük. 20 A szűrlet bepárlása után 44,9 g 2-tiometil-nikotinaldehidet kapunk fehér kristályok alakjában. Op. = 45 C°. 5. példa 25 4-(2-tiometil-3-piridil)-3,5-dikarbetoxi-2,6-dimetil-l,4-dihidro-piridirt (I) általános képletnek megfelelő vegyület 30 *M = —

Et X = —S—CH3 10 g 2-tiometil-nikotinaldehid, 7,85 ml tömény ammóniumhidroxid és 17 g etil-acetoacetát 30 ml etanollal készített elegyét 5 óra hosszat visszafolya-35 tás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel gondosan átmossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ezt követően lepároljuk, a kapott 13,6 g 40 kristályos anyagot (9 : 1 arányú) ciklohexán-éter-elegyből átkristályosítjuk és így 8,6g 4-(2-tiometil- 3 -piridil)-3,5 -dikarb etoxi-2,6-dimet il-1,4-dihidro-piridint kapunk fehér kristályok alakjában. Op. = 140C° 45 6. példa 4-(2-tiometil-3-piridil)-3,5-dikarbometoxi-2,6-dimetil-l,4-dihidro-piridin 50 (I) általános képletnek megfelelő vegyület R, = -Me X = -S-CH3 Az 5. példában leírt módon járunk el, de 17 g 55 2-tiometil-nikotinsavaldehidet és 26 g metil-acetoacetátot használunk és ily módon 15 g 4-(2-tiomet il - 3 - piridil>3,5 -dikarbometoxi-2,6-dimetil-l ,4-dihidro-piridint kapunk fehér kristályok alakjában. Op. = 170C°. 60 7. pélaa Ebben a példában a találmány szerinti vegyületek hemodinamikus, vérkeringésre ható tulajdon-65 ságait mutatjuk be. 2