171431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-(3-guanil-1-ureido)-fenilacetamido]-3- hterociklusos- tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 171431 4 A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-típusú vegyületek széles baktériumellenes spektrummal rendelkeznek, és különösen hatásosan gátolják alacsony koncentrációkban a Gram-negatív mikroorganizmusok, különösen a pseudomonas-ok, például a Pseudomonas aeruginosa növekedését. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű cefalosporin-származékok előállítására, ahol az I általános képletben R és R' egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil- vagy metilcsoport, vagy klóratom, Z egy II vagy egy III általános képletű csoport, ahol R1 ésR 2 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport és M hidrogénatom vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható kation, Az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy V általános képletű vegyületet, ahol R, R', Z és M az előzőekben megadott jelentésűek, 4-guanil-szemikarbaziddal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket állítjuk elő: 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]--3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometü> -3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-4-hidroxi-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-3-hidroxi-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5--il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a<3-guanil-1-ureido)-fenil-acetamido ]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil> -3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-3-hidroxi-fenil-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2--il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamidoj-3-(5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometü> -3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]-3-(2-izopropil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)--3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-4-klórfenil--acetamido]-3-(l-metil-lH-íetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-3-metil-feml-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureidö)-2-klórfenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guarűl-l-ureido)-3-klór-4-hidroxi-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-3-metil-4-hidroxi-fenil-acetamido]-3-(5-metil-1,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-3,4-diklórfenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, 7-[D-a-(3-guanil-l -ureido)-4-hidroxi-5 -fenilacetamido]-3-(5-fenil-l ,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav és 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]--3-(2-etil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-10 -3-cefém-4-karbonsav. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megfelelő szervetlen és szerves bázisokkal gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus 15 sókat alkotnak. így például az olyan alkálifémsókat, ahol M (lásd az I általános képletet) lítium-, nátrium- vagy káliumatom, vagy például az alkáliföldfémsókat, például ahol M egy kétértékű kalciumatom, az ismert eljárással állítjuk elő, oly 20 módon, hogy az antibiotikum szabad savas alakját, például az előzőekben ismertetett savak egyikét, egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal, például lítiumkarbonáttal, nátriumhidrogénkarbonáttal, nátriumkarbonáttal, nátriumhidroxiddal, káliumkar-25 bonáttal, káliumhidroxiddal vagy kalciumhidroxiddal reagáltatjuk. Ugyancsak előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a találmány szerinti eljárással előállított cefalosporinok szerves bázisokkal alkotott sói. A só-30 képző szerves aminők közül megemlítjük a benzilamint, dibenzilamint, ciklohexilamint, diciklohexilamint, diizopropilamint, a mono- és dietanol-aminokat, a hexametilén-tetramint és az ammóniát. 35 Ezeket a kationos vagy aminos sókat használhatjuk parenterális adagolású antibiotikumos gyógyászati készítmények előállításakor. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a 3-(2-szubsztituált 40 lH-tetrazol-5-il-tiometil- vagy 5-szubsztituált-l ,3,4--oxa- vagy tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-aciloxi-metil-észtereket állítjuk elő. Ezek azok az I általános képletű vegyületek, ahol a képletben M aciloxi-metil-csoport. 45 Ilyen észtercsoport például az 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkanoiloxi-metil-csoport (R3 egy 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkücsoport), mint például az acetoxi-metil-, propionoxi-metil-csoport, továbbá a pivaloiloxi-metil-csoport és azok az ész-50 terképzőcsoportok, amelyekben R3 fenil- vagy benzilcsoport, mint például a benzoiloxi-metil- vagy a fenil-acetoxi-metil-csoport. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy a 55 cefém-gyűrűrendszer 3-as szénatomján 5-szubsztituált tiadiazol-2-il-tiometil-csoporttal vagy egy 2 - szub szt it u ált -1H-t etrazol-5-il-tiometil-csoporttal szubsztituált 7-D-feml-glicikmido-3-cefém-4-karbonsavat, vagy ennek egy észterét 4-guanil-szemi-60 karbaziddal és salétromossawal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás során kiindulási vegyületekként használt anyagokat, a 3-heteroci ki u sos-szub szt ituált-7 -D-fenil-glicilamido-cefalosporin-származékokat ismert és egyszerűen kivitelez-65 hető eljárással állítjuk elő. 2
