171431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-(3-guanil-1-ureido)-fenilacetamido]-3- hterociklusos- tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

5 171431 6 A 7-D-fenil-glicilamido-3-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav és a 7-(D-fenil-glicilamido-3-(5-metil-lH-tetrazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav, ezek hidroxil-szubsztituált származékainak és a fenil- vagy nagyszénatomszámú alkil-homológjainak előállítását Ryan ismerteti a 3 641 021 számú, 1972. február 8-án megjelent Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásában. Ezek a vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 3-cefém-gyűrű 3-as szénatomján szubsztituensként heterociklusos tiometilcsoportot tartalmazó megfelelő 7-amino-cefalosporin alapvegyületet acilezzük. Az acilezést jól ismert acilezési reakciókkal végezzük, egy védett aminocsoportot tartalmazó fenilglicin vagy szubsztituált fenilglicin aktív származékával, például az N-terc-butiloxikarbonil-fenil-glicin savkloridjával. Ilyen acilezési eljárást ismertetnek a szerzők a 3 641 021 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. A találmány szerinti eljárást cefalosporin-származékok előállítására a 7-D-fenil-glicilamido-3-(l- m et i 1 -1 H-t etrazol-5 -£l-t iometil)-3-cefém-4-karbonsav vagy ennek egy észtere kapcsán az A reakcióegyenleten ismertetjük. A reakcióegyenlet értelmében a VI általános képletű vegyületeket salétromossav jelenlétében a 4-guanil-szemikarbaziddal reagáltatva megkapjuk a VII általános képletű vegyületeket. (Az általános képletekben M az előzőekben megadott jelentésű.) A reakció mechanizmusa és a guanil-szemikarbaziddal kialakuló köztes terméket természete nem ismert, bár úgy látszik, hogy egy olyan VIII általános képletű reaktív vegyület in situ létrejön, ahol X bomlékony, a szemikarbazid -NH—NH2 csoportja és a salétromossav között kialakuló köztes csoport. Az I általános képlettel leírható új vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a cefalosporin kémiában szokványosán alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászatilag elfogadható sók jellegzetes példái közé tartoznak az alkálifémsók, például a nátrium-, kálium- és lítiumsók, a kalciumsó, az ammóniumsó, a rövidszénláncú alifás ammóniumsók, például a metil-aminnal, dimetil-aminnal, dietil-aminnal vagy di-n-propil-aminnal alkotott sók, valamint a hidroxi-alkil-ammóniumsók, például az etanol-aminnal vagy dietanol-aminnal alkotott sók. A különösen előnyös gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak az alkálifémsók, például a nátriumsó és a káliumsó. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a cefalosporin kémiában jól ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy az antibiotikum szabad sav alakját a sóképzés céljából alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal vagy ammónium-hidroxiddal, vagy a kívánt alkil-aminnal vagy etanol-aminnal semlegesítjük. Ahogy erről már az előzőekben szó volt, a találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-típusú vegyületek széles baktériumellenes spektrummal rendelkeznek, amennyiben mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív mikroorganizmusok növekedését gátolják. Ezek a vegyületek különösen hatásosan gátolják a Gram-negatív Pseudomonas-ok növekedését. 5 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ugyancsak nagymértékben hatásosak a rezisztens Staphylococcus-okkal és a penicillináz enzimet termelő Staphylococcus-okkal szemben. 10 A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporinok baktériumellenes hatását a következő táblázatokban ismertetjük. A táblázatokban a felsorolt vegyületeknek az adott Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben legkisebb 15 növekedést gátló koncentrációit (MIC) adjuk meg. A legkisebb növekedést gátló koncentrációkat gradiens lemez módszerrel határoztuk meg, amely módszer lényegében Bryson és Szybalski [Science, 20 116, 45-46 (1952)] módszerével azonos. Az 1. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek néhány elterjedt Gram-negatív mikroorganizmussal szemben in vitro muta-25 tott hatását, míg a 2. táblázatban a legkisebb növekedést gátló koncentrációkat adjuk meg penicillin-rezisztens, a klinikumban izolált Staphylococcus-okkal szemben, szérum jelenlétében és anélkül. 30 A táblázatokban a jelek a következő vegyületeket jelentik: 1A 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenü-35 -acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav. B 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav. 40 C 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-4-hidroxi-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav. D 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-4-hidroxi-fenil-acetamido ]-3-(5-metil-l ,3,4-45 -tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav. E 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefém-4--karbonsav. 50 Az 1. és 2. táblázatban szereplő E-vel jelölt vegyület az ismert 7-[D-a-(3-guanil-l-ureido)-fenil-acetamidoj-cefalosporánsawal azonos. Ez a vegyület szerkezetileg abban különbözik a találmány 55 szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy a 3 cefém-gyűrű dihidrotiazon részének 3-as szénatomján a cefalosporánsavak acetoxi-metil-csoportjával rendelkezik. Ahogy az az 1. táblázatban megadott legkisebb 60 növekedést gátló koncentrációkból látszik, a találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-származékok (az A, B, C és D vegyületek) jelentősen nagyobb mértékben hatnak Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, mint az ismert és E-vel jelölt 65 vegyület. 3