171401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxialkil-1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
3 171401 4 e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 = R4 és R 2 = R3 és R és X jelentése a fenti, két ekvivalensnyi VI általános képletű ö-ketosav-észtert - ahol R3 jelentése a megadott és R4 jelentése 2-6 szénatomos alkoxialkil-csoport — 5 egy résznyi III általános képletű aminnal — ahol R jelentése a megadott - vagy e vegyület sójával és egy résznyi IX általános képletű aldehiddel — ahol X jelentése a megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely eljárásváltozattal ka- 10 pott I általános képletű terméket — ahol R, R1, R2 , R 3 és X jelentése a megadott, és R4 jelentése 2—6 szénatomos alkoxialkil-csoport — utólagos elszappanosításnak vetjük alá, és kívánt esetben a bármely eljárásváltozattal ka- 15 pott és adott esetben elszappanosított terméket átalakítjuk valamely gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen savval képezett savaddíciós sóvá. A találmány szerinti új vegyületeknek értágító, 20 különösen koronária-tágító hatásuk van és így gazdagítják a gyógyszer-választékot. Már ismeretes, hogy meghatározott 1,4-dihidropiridin-származékok érdekes farmakológiai hatással rendelkeznek [lásd F.Bossert és W. Vater cikkét: 25 Die Naturwissenschaften 58, 11, 578 (1971)]. A 2 228 377 és 2 248 150 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratok régebbi publikációk, amelyek ugyancsak dihidropiridinekkel foglalkoznak. Ezek is, valamint a találmány tárgya 30 is analóg eljárások új vegyületek előállítására. Lényeges különbség azonban, hogy a mi bejelentésünk szerinti vegyületekben R1 jelentése a 2-es helyzetben alkoxialkil-csoport, míg a 2 228 377 szerint a megfelelő szubsztituens csak hidrogén- 35 atomot vagy alkil-csoportot jelenthet. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek néhány egyéb szubsztituense is eltérő jelentésű. így az említett publikáció szerinti vegyületben észter-csoport helyett amino-csoport szerepel, míg a talál- 40 mány szerinti vegyületek észter-csoportja nitrogénatomot egyáltalán nem is tartalmaz. A 2 248 150 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertetett ve- 45 gyületekben R1 jelentése alkil-csoport vagy -(CH2 ) n COOR 5 csoport és R 4 jelentése a 6-os helyzetben csak karbalkoxialkil-csoport. A találmány szerinti vegyületekben a 2-es helyzetben alkoxialkil-csoport van, ami teljesen elhatárolja eze- 50 ket a vegyületeket az ismertektől. Fentiekből látható, hogy bár analóg eljárásokról van szó, a találmány tárgya - az új végtermékek eltérő kémiai szerkezete folytán- egyértelműen 55 különböző. a) eljárásváltozat Ha kiindulási anyagokként 3,4,5-trimetoxi-ben- 60 zilidénacetecetsav-metilésztert, 7-izopropoxi-acetecetsav-metilésztert és metilamint [illetve a két utóbbi vegyület reakciótermékét, a ß-metilamino-7-izopropoxi-krotonsavat (IV)] alkalmazunk, úgy az a) eljárásváltozat az A) reakcióséma szemlélteti. 65 b) eljárásváltozat Ha kiindulási anyagokként 3-klór-benzilidén-7-metoxi-acetecetsav-etilésztert, aceton-dikarbonsav-dietilésztert és ammóniát [illetve a két utóbbi vegyület reakciótermékét, a /3-imido-glutársav-etilésztert (VII)] alkalmazunk, úgy a b) eljárásváltozatot a B) reakcióséma írja le. c) eljárásváltozat: Ha kiindulási anyagokként 3-etilszulfonil-benzaldehidet, ß-amino-7-metoxi-krotonsav-propilesztert és propionilecetsav-etilésztert alkalmazunk, a c) eljárásváltozatot a C) reakcióséma mutatja be. d) eljárásváltozat: Ha ciindulási anyagokként piridin-2-aldehidet, 7-metoxi-acetecetsav-metilésztert és ß-amino-'y-etoxi-krotonsav-etilésztert alkalmazunk, a d) eljárásváltozatot a D) reakcióséma szemlélteti. e) eljárásváltozat: Ha kiindulási anyagokként 3-nitro-benzaldehidet, 2 rész 7-metoxi-acetecetsav-dietilésztert és ammóniát alkalmazunk, az e) eljárásváltozatot az E) reakcióséma írja le. A szubsztituensek legelőnyösebb jelentése a következő: R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése (1-3 szénatomos)-alkoxi-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport, R2 és R 3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, célszerűen metil- és etil-csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, célszerűen metil-, vagy etil-csoport, (1-3 szénatomos)-alkoxi-(l -2 szénatomos)-alkil-csoport, karboxil-csoport, -CH2 -COO-alkil- vagy -COO-alkil-csoport, amelyekben az alkil-csoport 1-4, célszerűen 1-2 szénatomos, X jelentése fenil-csoport vagy 1-2, célszerűen 1 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, ciano-, nitro-, hidroxil-, trifluormetil-csoportokkal, fluor-, klór-, jódatomokkal, 2—4, célszerűen 2—3 szénatomos alkoxikarbonil-csoportokkal és/vagy 1-4, célszerűen 1-2 szénatomos alkilszulfonil-csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen, előnyösen egyszeresen szubsztituált fenil-csoport, valamint piridil-csoport vagy 2-dimetilamino-pirimidil-csoport. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóit minden nem-toxikus, fiziológiai szempontból alkalmas savból és az I általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő. A nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas savakként a következő szervetlen és szerves savakat említjük példaként: hidrogénhalogenidek, például sósav és hidrogénbromid, célszerűen sósav, foszforsavak, kénsav, salétromsav, 1 és 2 bázisú karbon-2
