171369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa-diaril-béta(terc-amino)- propanol-származékok előállítására
17 171369 18 19. példa (T 2481) 6,0 g 4-benziloxi-3,5-diizopropil-«-piperidino-propiofenon 100 ml éterrel készített oldatát olyan Grignardoldathoz adjuk, amelyet 7,3 g magnéziumból, 30,2 g 2-bróm-4-metilanizolból, 28,2 g 1,2-dibrómetánból és 100 ml éterből állítunk elő. A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána jégre öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A keletkező olajos közti réteget a vizes fázissal együtt elkülönítjük, éter és tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük és alaposan összerázzuk. Az így kapott éteres kivonatot elkülönítjük, káliumkarbonát felett szárítjuk és az étert lepároljuk. A visszamaradó 12,1 g barna színű olajat 40 ml izopropanolban oldjuk és telített izopropanolos pikrinsavval megsavanyítjuk. így 12,2 g pikrát kristályosodik ki, amely 95—100 C°-on olvad. Izopropanolból való átkristályosítás után a tiszta pikrát 99—101 e'en olvad. Az l-(2'-metoxi-5'-metil-fenil)-l-(4"-benziloxi-3",5"-diizopropil-fenil)-2-piperidino-propanol-(l)-t amely színtelen olaj, a tiszta pikrátnak etanolaminnal való elbontása útján. I. A. Kaye és mtsai. által leírt módon kapjuk [J. Amer. Chem. Soc. 72 5752 (1950)]. Számított mennyiségű vizes sósav hozzáadása útján a szabad bázis a megfelelő hidrokloriddá alakítható, amelyet a farmakológiai kísérleteknél kedvező beadási formaként választottunk. 20. példa (T 2493) 5 g 4-metoxi-3,5-dimetil-a-(metil-terc-butilamino)propiofenon 100 ml éterrel készített oldatát olyan Grignard-oldathoz adjuk, amelyet 7,3 g magnéziumból, 35,3 g 6-bróm-4-klór-2-metil-anizolból, 28,2 g 1,2-dibrómetánból és 100 ml éterből állítunk elő. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána jégre öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A keletkező elegyet választótölcsérben alaposan összerázzuk, az étert elkülönítjük és elöntjük. A vizes fázist és az olajos középső réteget együtt meglúgosítjuk vizes, tömény ammóniumhidroxid-oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonát felett szárítjuk és az étert lepároljuk. Maradékként 10,1 g barna színű, alkalikus olaj marad vissza, amelyet 20 ml metanolban oldunk és az oldathoz addig adunk hozzá metanolos pikrinsav-oldatot, ameddig az oldat a kivált kristályos anyag felett savasán reagál. Az így kapott 9,4 g nyers l-(6'-metoxi-5'-metil-3'-klór-fenil)-l-(4"-metoxi-3",5"-dimetil-fenil)-2-(metil-terc-butilamino)-propanol-(l)pikrát 179—180 C°-on olvad. A nyers pikrátot, amely metanolból való kétszeri átkristályosítás után 185—186 C°-on olvad, etanolaminnal elbontjuk I. A. Kaye és mtsai. módszere szerint [J. Amer. chem. Soc. 72, 5752 (1950)]. Az így kapott színtelen olajos terméket, amely az l-(3'-klór-6'-metoxi-5'-metil-fenil)-l-(4"-metoxi-3 ",5 "-dimetil-fenil)-2-(N-metil-terc-butilamino)-propanol-(l), számított mennyiségű vizes sósav hozzáadásával a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk, amelyet a farmakológiai kísérleteknél beadási formaként választunk. 21. példa 8 g m-trifluormetil-a-piperidino-propiofenont 4,2 g magnéziumból, 24,9 g 2-metil-4-terc-hexil-6-bróm-anizolból, 16,5 g 1,2-dibróm-etánból és 200 ml éterből készített Grignard-oldathoz adunk. A reakciókeveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jégre öntjük és sósavval megsavanyítjuk. Az étert elkülönítjük és eldobjuk, a vizes, savas kémhatású fá-5 zist pedig az olajos közbenső réteggel együtt tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel többször kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat káliumkarbonát felett szárítjuk, az étert lepároljuk és a maradékot izopropanollal eldörzsöljük. Az így 10 kapott nyers l-(2'-metoxi-3'-metil-5'-terc-hexil-fenil)-l-(3"-trifluor-metil-fenil)-2-piperidino-propanol-(l) olvadáspontja, 100—101 C°. A nyerstermék kitermelése 10,5 g. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 9,1 g tiszta végterméket kapunk, melynek olvadás-15 pontja 100—101 C°. Az átkristályosítási anyalúgokból bepárlással további 1,2 g mennyiségű, 100—101 C° olvadáspontú végterméket kapunk. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletű a,a-diaril-ß-(terc-amino)-propanol-származékok — e képletben R' és R" jelentése valamely 1—6 szénatomos, egyenes 25 vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy R' és R" a nitrogénatommal együtt adott esetben egy 5- vagy 6-tagú telített gyűrűt alkot, R1 —R 5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú 30 alkilcsoportot, 2 vagy 3 szénatomos alkenilcsoportot vagy halogénatomot jelent, emellett két szomszédos szubsztituens együtt egy 5-vagy 6-tagú, egy vagy két oxigénatomot tartalmazó, heterociklusos gyűrűt alkothat, és 35 R6 —R 10 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxilcsoportot vagy benziloxicsoportot jelent — 40 és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyület — ahol R6—R 10 , R' és R" jelentése a fenti — éteres oldatát egy magnéziumból és egy halogénezett, alkilezett anizol-vegyületből — 45 ahol az alkil-helyettesítők R1 —R 5 fenti jelentésének felelnek meg — vagy egy, a fenilgyűrűben halogénezett és alkilezett krománból — ahol az alkil-helyettesítők R1 —R 5 fenti jelentésének felelnek meg — vagy 50 egy halogénezett, alkilezett fenetolból — ahol az alkil-helyettesítők R1 —R 5 fenti jelentésének felelnek meg —vagy egy adott esetben 2 vagy 3 szénatomos dibrómalkil-és metiléndioxicsoporttal helyettesített brómbenzol-55 vegyületből, vagy egy halogénezett timolmetiléterből, valamint 1,2 dibrómetánból és éterből előállított Grignard-oldathoz adjuk, a reakciókeveréket visszafolyatás alkalmazásával forraljuk, jégre öntjük, sósav-60 val megsavanyítjuk, és a) a keverékből kiváló kristályokat leszívatjuk, mossuk, a végterméket ammóniumhidroxid-oldat és petroléter keverékéből kikristályosítjuk, vagy b) az éteres fázist elkülönítjük, a visszamaradó vizes 65 oldatot és az olajos közbenső réteget együtt ammónium-9
