171369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa-diaril-béta(terc-amino)- propanol-származékok előállítására

15 171369 16 fenetolból és 28,2 g 1,2-dibrómetánból 100 ml éterrel készítünk. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána jégre öntjük és azután sósavval megsavanyítjuk. Az olajos közti réteget a savas, vizes oldattal együtt elkülönítjük, vizes, tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és az elkülönülő bázist éterben felvesszük. Az éteres oldatot káliumkarbonát felett szárítjuk és az étert lepároljuk, ily módon 23 g barna olaj marad vissza, amelyet 20 ml izopropanolban oldunk. Az oldatot cseppenként adagolt 70%-os vizes perklórsavval megsavanyítjuk és ily módon 17,4 g 1 -(4' -etoxi-3', 5 '-diizopropilfenil)-1 -(4 "-etoxifenil)-2-piperidino-propanol-(l)-perklorát kristályosodik ki, amely bomlás közben 160—161 C°-on olvad. Izopropanolból való átkristályosítás után a tiszta perklorát 161—162 e'en olvad. A szabad bázist a perklorátból kevés tömény nátriumhidroxiddal felszabadítjuk, éterben felvesszük és káliumkarbonát felett szárítjuk. Az éter lepárlása után 14,0 g l-(4'-etoxi-3',5'-diizopropil-fenil)-l-(4"-etoxi-fenil)-2-piperidino-propanol-(l)-t kapunk színtelen, viszkózus olaj alakjában. Számított mennyiségű vizes sósav hozzáadásával a szabad bázist a megfelelő hidrokloriddá alakíthatjuk, amelyet a farmakológiai kísérleteknél beadási alakként választottunk. 16. példa (T 2455) 7 g 2,4-dimetoxi-a-piperidino-propiofenont 100 ml éterben oldunk és az oldatot olyan Grignard-oldathoz adjuk, amelyet 7,3 g magnéziumból, 38,6 g 2-metöxi-3--metil-5-terc-butil-brómbenzolból, 28,2 g 1,2-dibrómetánból és 200 ml éterből állítunk elő. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána jégre öntjük és sósavval megsavanyítjuk. Az étert elkülönítjük és eldobjuk a vizes, savas fázist vizes, tömény amnóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat káliumkarbonát felett szárítjuk és az étert lepároljuk. Ily módon 13,4 g barna olajat kapunk, amely kevés izopropanollal való eldörzsölésnél kikristályosodik. Ezután a tiszta l-(2'-metoxi-3'-metil-5'-terc-butil-fenil)-l-(2",4"-dimetoxi-fenil)-2-piperidino-propanol-(l) előállítása végett a kristályos anyagot 200—200 ml izopropanolból átkristályosítjuk. 17. példa (T 2458) 5 g 2-metoxi-4-hidroxi-(illetve 2-hidroxi-4-metoxi)-a-piperidino-propiofenont 100 ml éterben oldunk és olyan Grignard-oldathoz adjuk, amelyet 7,3 g magnéziumból, 38,6 g 2-metoxi-3-metil-5-terc-butilbrómbenzolból, 28,2 g 1,2-dibrómetánból és 150 ml éterből készítünk. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána jégre öntjük és sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet erőteljesen rázzuk és utána az étert elkülönítjük. Az elkülönített étert 1: 1 hígítású sósavval többször kirázzuk. Az egyesített vizes, sósavas oldatokra 200 ml étert rétegezünk és addig csepegtetünk hozzá tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldatot, ameddig az elegy pH-ja a 8 értéket el nem éri. Ezután az étert elkülönítjük, a vizes, gyengén alkalikus oldatot éterrel többször extraháljuk és egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éter ledesztillálása után 14,5 g barna olaj marad vissza, amely izopropanollal való eldörzsöléskor részben kristályossá válik. A kristályos anyagot (5,2 g, op. 146—148 C°) leszívatással elkülönítjük és izopropanolból többször át-5 kristályosítjuk. A kapott tiszta l-(2'-metoxi-3'-metil-5'-terc-butil-fenil)-l-(2"-metoxi-4"-hidroxi-fenil- (illetve 2"-hidroxi-4"-metoxifenil)-2-piperidino-propanol-(l) olvadáspontja 153,5—155 C°. A 2-metoxi-4-hidroxi- (illetve 2-hidroxi-4-metoxi)-10 -a-piperidino-propiofenont a következőképpen állítjuk elő: K. Schwetleick és munkatársai szerint („Organikum", VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 9. kiadás, Berlin, 1970, 354—355. o.) 2,4-dimetoxi-propiofenónt 15 állítunk elő. A keton-alumínium-komplex jéggel végzett megbontása után a szerves fázist 2%-os nátriumhidroxid-oldattal annyiszor (20—25-ször) rázzuk ki, míg a szerves fázisból több fenolos (vagyis nátriumhidroxid-oldatban oldható) termék már nem extrahálható. 20 A kívánt 2,3-dimetoxi-propiofenon oldva marad a szerves fázisban (1,2-diklór-etánban), míg a melléktermékként keletkezett, fenolos csoportot tartalmazó 2--hidroxi-4-metoxi-, illetve 2-metoxi-4-hidroxi-propiofenon nátriumsó alakjában a lúgos, vizes fázisba megy át. 25 Ezt a nátriumhidroxidos kivonatot rövid ideig állni hagyjuk, ezalatt a fenolos termék nátriumsója kikristályosodik, ezt leszívatjuk, vízzel mossuk, vízben szuszpendáljuk és tömény sósavval erősen megsavanyítjuk. Az így kapott szabad fenolt leszívatjuk, vízzel mossuk 30 és szárítjuk. Az olvadáspont 129—130 C°, izopropanolból végzett átkristályosítás után 129,5—130,5 C°. A 2-hidroxi-4-metoxi-, illetve 2-metoxi-4-hidroxipropiofenont — ugyanúgy, mint a 2,4-dimetoxi-propiofenont — éterben brómmal a megfelelő a-bróm-35 propiofenonná alakítjuk át és ezt, a keletkezett melléktermék elkülönítése nélkül, piperidinnel és trietilaminnal benzolban 2-hidroxi-4-metoxi-, illetve 2-metoxi-4-hidroxi-oc-piperidino-propiofenonná alakítjuk át. Az aminoketon hidrobromidja metanolból végzett há-40 romszori átkristályosítás után 206—207,5 C°-on olvad (bomlik). 18. példa (T 2464) 45 7,0 g 100 ml éterben oldott 3,4-dimetoxi-a-piperidino-propiofenont 7,3 g magnéziumból, 38,6 g 2-metil-6-bróm-4-terc-butil-anizolból, 28,2 g 1,2-dibrómetánból és 100 ml éterből készített Grignard-oldathoz adunk. 50 A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána jégre öntjük, majd sósavval megsavanyítjuk. Az elegy keverése után 3 réteg alakul ki. A felső réteget (éter) elkülönítjük és elöntjük, az alsó vizes rétegre és az olajos középső rétegre friss étert ré-55 tegezünk, majd ezt követően tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az alkalikus oldat feletti étert elkülönítjük, káliumkarbonáttal szárítjuk és lepároljuk. A lepárlás után 13,4 g világosbarna olaj marad vissza, amelyet 100 ml meleg metanolban oldunk. 60 Az oldat lehűlésekor 8,3 g l-(2'-metoxi-3'-metil-5'-terc-butil-fenil)-1 -(3 " ,4" -dimetoxi-fenil)-2-piperidino-propanol-(l) kristályosodik ki, amelynek az olvadáspontja 125—126 C°. A vegyület olvadáspontja aktívszénnel való kezelés és metanolból való kétszeri át-65 kristályosítás után 127—128 C°. 8