171309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-) 1-metil- 4-(3-ciano-5H-dibenzo [a,d]-cikloheptén-5- ilidén)- piperidin rezolválására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 1 " ; 171309 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1975. július 3. (ME—1875) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1974. július 10. (486,978) Közzététel napja: 1977. júl. 28. Megjelent: 1978. VI. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 B 19/00 C 07 D 211/14 C 07 D 211/34 -••••v\ •"•'•• ' *JI Feltaláló: REMY David Caroll vegyész, North Wales, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: ' Merck and CO., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a (+)l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo [a,d]-cikloheptén-5--ilidén)-piperidin rezolválására i A találmány tárgya eljárás az I képletű racém 1-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5-ilidén)-piperidin rezolválására. (A vegyületet a leírásban ( + ) 3-cianociproheptadin néven is jelöljük.) A találmány szerinti (+) 3-cianociproheptadin ve- 5 gyület gyógyászatilag kedvező hatással, mégpedig perifériás és központi antikolinergiás hatással rendelkezik. A ( —) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5-ilidén)-piperidin nyugtatószerként alkalmazható. A találmány feladata a racém 3-cianociproheptadin- 10 nek (—) 3-cianociproheptadinné és (+) 3-cianociproheptadinné való szétválasztása. A szétválasztást oly módon végezzük, hogy a (+) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5-ilidén)-piperidin vegyületet egy optikailag aktív savval hozzuk össze, majd 15 kristályosítással a (—) és (+) diasztereoizomereket szétválasztjuk. A gyógyászati készítmények tartalmazhatják a tiszta enantiomert, vagy az enantiomerek kedvező arányú elegyeit. A(+)ésa(—) megjelölés azt jelenti, hogy a vegyü- 20 let a polarizált fény síkját jobbra, illetve balra forgatja. A leírásban előforduló, „lényegében tiszta" megjelölés azt jelenti, hogy az előállított enantiomer a másik enantiomerből 0,1—max. 5%-ot tartalmaz. A racém 3-cianociproheptadin előállítását a 3,014.911 25 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A fenti leírás nem tartalmaz utalást arra, hogy az enantiomerek eltérő gyógyászati hatással rendelkeznének. A 3-cianociproheptadin elválasztása farmakológiai szempontból jelentős. A racém vegyület hatásos nyűg- 30 tató, azonban egyidejűleg jelentős antikolinergiás hatással is rendelkezik, ami nem kívánatos melléktüneteki hez vezethet. Ezzel szemben a ( + ) izomer nem rendelkezik nyugtató hatással, de jelentős perifériális és köz: ponti antikolinergiás szer. A (—) izomer nem rendelkezik központi vagy perifériás antikolinergiás hatással, de hatásos nyugtató. Az enantiomerek eltérő farmakológiai hatása nem várt jelenség, ami a racém-3-cianociproheptadin rezolválását jelentőssé teszi. A rezolválás révén elkülöníthetjük a nyugtató hatással rendelkező vegyületet az antikolinergiás hatást mutató izomertől, illetőleg e különböző hatású vegyületeket kedvező arányban keverhetjük. A találmány szerint a ( ± ) 3-cianociproheptadin rézölválásával a (—) enantiomertől mentes ( +) 3-cianociproheptadint, továbbá a (+) enantiomertől mentes (—) 3-cianociproheptadint állítunk elő. A (±) cianociproheptadint egy optikailag aktív savval hozzuk öszsze, majd kristályosítással a (+) és (—) diasztereoizomereket szétválasztjuk, és az optikailag aktív izomereket bázis hozzáadásával felszabadítjuk. A találmány tárgyához tartozik a gyógyászati kéV. szítmények előállítása is. A gyógyászati készítmények hatásos mennyiségű, enantiomertől mentes izomert, továbbá ismert hordozó- és segédanyagokat tartalmaznak. A racém 3-cianociproheptadint ismert módon 3-bróm-ciproheptadinből fémcianiddal állítják elő (3 014 911 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eljárást az A reakcióvázlat szerint végzik. A 3-brómciproheptadint fémcianiddal, mint például 171309 11