171306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2 -dezoxi-uridinek előállitására tiszta alfa és béta izomerek formájában.

MAGYAR SZABADALMI 171306 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS ,#*» SZOLGALATI TALÁLMÁNY ,#*» lg! Bejelentés napja: 1975. július 29. (MA—2707) Módosítási elsőbbsége: 1976. július 13. (8887/76). Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/06 Közzététel napja: 1977. július 28. / ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1978. VI. 30. i Feltalálók: dr. ÖTVÖS László vegyész 27%, dr. SZABOLCS Ottóné vegyész 30%, dr. SÁGI János vegyész 27%, SZEMZŐ Attila vegyész 4%, PÁL Iván vegyésztechnikus 8%, FRITZSCHE Károlyné vegyésztechnikus 4%, Budapest Tulajdonos: Magyar Tudományos Akadémia Központi Kémiai Kutató Intézete, Budapest Eljárás 2'-dezoxi-uridinek előállítására tiszta «-és P-izomerek formájában A találmány tárgya új eljárás 2'-dezoxi-uridinek előállítására (I«) általános képletű a- és (Iß) általános képletű ß-izomerek formájában. A képletekben R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—20 szénatomos alkil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható (la) és (Iß) általános képletű vegyületek közül újak azok a származékok, amelyekben R 4—20 szénatomos alkil-csoportot jelent. Az (la) és (Iß) általános képletű vegyületek körébe tartozó 5-halogén-2'-dezoxi-uridineket egy ismert eljárás szerint 2'-dezoxi-uridinek közvetlen halogénezésével állították elő (W. W. Zorbach és R. S..Tipson: Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Wiley-Interscience, New York, 1973, I. kötet). A kiindulási anyagként felhasznált 2'-dezoxi-uridint természetes dezoxiribonukleinsavakból állították elő bonyolult és költséges enzimes lebontási módszerekkel, ß-konfiguraciójú végtermékek előállítása céljából bonyolult és nehézkes kromatográfiás műveletekkel előzetes lépésben különítették el a kiindulási anyagból a megfelelő ß-izomert. Az 5-etil- és 5-propil-2'-dezoxi-uridinek előállításának ismert módszere szerint 2,4-dihidroxi-5-etil- (vagy -5-propil)-pirimidinből indulnak ki. Ezt a vegyületet először a megfelelő N-acetil-származékká alakították, majd az acetil-származékot metanolos közegben, 2 órás forralás közben higany(II)-acetáttal kezelték. Az így kialakított higanysót védett és aktivált ribofuranozilvegyülettel kondenzálták, majd a védőcsoportot lehasították [J. J. Fox és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 83, 4066 (1961)]. Az eljárás hátránya, hogy termékként a 2'-dezoxi-uridinek a- és ß- izomerjeinek keveréke képződik, amely túlnyomórészt a biológiailag inaktív 5 a-izomerből áll. A ß-izomer szelektív előállítása ezzel a módszerrel nem lehetséges. Egy további ismert eljárásmód szerint [M. Prystas és F. Sorm: Coll. Czech. Chem. Communs. 30, 2960— 2972 (1965)] a 2'-dezoxi-uridin és az 5-metil-2'-dézoxi-10 -uridin előállítása során 2,4-dimetoxi-pirimidint vágy 2,4-dimetoxi-5-metil-pirimidint molekulaszita és higany(II)-bromid jelenlétében védett és aktivált ribofuranozil-vegyülettel kondenzáltak, majd a védőcsoportot lehasították. Ez az eljárás a kívánt végterméket szin-15 tén izomer-elegy alakjában szolgáltatta; a 9—26%-os összhozammal elkülönített izomer-elegy túlnyomórészt a biológiailag inaktív a-izomert tartalmazta. A 7652 M sz. francia szabadalmi leírás szerint az 5-(2—3 szénatomos alkil)-2'-dezoxi-uridineket 2,4-bisz-20 -(trimetilszililoxi)-5-(2—3 szénatomos alkii)-pirimidinek és a megfelelő, védett ribofuranozil-származékok higanysó katalizátor jelenlétében végrehajtott reakciójával és a védőcsoportok hidrolitikus lehasításával állították elő. Ezzel ä módszerrel a végtermékeket szintén 25 izómer-elegy formájában kapták. Valamennyi ismert módszer közös hátránya tehát az, hogy végtermékként izomer-elegyeket szolgáltat, amelyekből csak bonyolult és nehézkes kromatográfiás műveletekkel különíthető el a biológiailag aktív ß-szar-30 mazék. A J. Med. Chem. 12, 533 (1959) közlemény és a 171306 í