171306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2 -dezoxi-uridinek előállitására tiszta alfa és béta izomerek formájában.

3 171306 4 2 040 177 sz. francia szabadalmi leírás adatai szerint a ß-izomerek csak milligrammos nagyságrendben különíthetők el. A találmány értelmében az ismert módszerek e hátrányát kívánjuk kiküszöbölni. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a hidroxilcsoportokon trialkilszilil-csoportokkal védett uracilszármazékok és a védett ribofuranozil-halogenidek két- vagy háromvegyértékű fémsó jelenlétében végrehajtott reakciója során a reakcióelegyhez molekulaszitát adunk, a közbenső termékként képződő védett 2'-dezoxi-uridin-származékok közül szelektíven a ß-izomer Válik ki a rendszerből, amelyből a védőcsoportok lehasítása után tiszta (Iß) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A találmány értelmében tehát kiküszöbölhetjük az izomer-elegy egyes komponenseinek elkülönítési műveleteit. A fentieknek megfelelően a találmány tárgya új eljárás 2'-dezoxi-uridinek előállítására (lot) általános képletű a-, illetve (Iß) általános képletű ß-izomerek formájában — a képletekben R hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—20 szénatomos alkil-csoportot jelent — (II) általános képletű védett uracil-származékok — ahol R jelentése a fenti és X tri-(rövidszénláncú)-alkil-szililcsoportot jelent — és (III) általános képletű védett ribofuranozil-halogenidek — ahol Hal halogénatomot jelent, X' jelentése pedig szubsztituált benzoilcsoport, ahol a szubsztituens halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy nitro-csoport lehet és célszerűen a p-helyzethez kapcsolódhat — két- vagy háromvegyértékű fémsó katalizátor jelenlétében, közömbös szerves oldószerben végrehajtott reakciója, és a közbenső termékként képződött (IV) általános képletű vegyületek — ahol R, X és X' jelentése a fenti és a hullámos vonal a- vagy ß-konfiguraciot jelöl — védőcsoportjainak hidrolitikus lehasítása útján. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját molekulaszita jelenlétében hajtjuk végre, és a védőcsoportokat a tiszta izomerek formájában elkülönült (IV) általános képletű vegyületekről hasítjuk le. A fenti eljárást az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A kondenzációs reakció mechanizmusának vizsgálata során megállapítottuk, hogy a katalizátorként felhasznált két- vagy háromvegyértékű fémsó nem lép reakcióba a (II) általános képletű uraeil-származékkal, hanem a (III) általános képletű védett ribofuranozil-halogeniddel komplexet képez. Az a tény, hogy a kondenzációs reakció során szelektíven a (IV) általános képletű vegyület ß-izomerje válik ki a rendszerből, feltehetően arra vezethető vissza, hogy a komplex és a (II) általános képletű uracil-származék speciálisan adszorbeálódnak a molekulaszita felületén. A találmány szerinti eljárásban tetszés szerinti molekulaszitákat felhasználhatunk. Előnyösnek bizonyultak a szilikát-alapú (célszerűen szilíciumdioxid-alapú) termékek, amelyek pórusmérete néhány Á, célszerűen körülbelül 3—6 Á lehet. A molekulaszitákat előnyösen szemcsés* például gömbszemcsés termék formájában juttatjuk a rendszerbe; a szemcsék átmérője célszerűen néhány mm (például 1—3 mm) lehet. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a ß-izomer hozama és a reakció szelektivitása körülbelül kétszeresére növelhető, azaz — az ismert módszerekkel ellentétben -— az előállított termék túlnyomó része biológiailag értékes ß-izomer. Ez a szelektivitásfokozódás feltehetően legalábbis részben a molekulaszita jelenlétének tulajdonítható. A reakció szelektivitását tovább fokozhatjuk, ha a (II) általános képletű vegyüle-5 tekét — az ismert módszerekkel ellentétben — a (III) általános képletű vegyületekhez viszonyítva fölöslegben alkalmazzuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzációját közömbös szerves oldószeres közegben hajtjuk 10 végre. Oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk acetonitrilt; ilyen körülmények között a ß-izomer kiemelkedően nagy szelektivitással válik ki a rendszerből. A reakció hőmérséklete 0 C° és 60 C° közötti érték lehet: előnyösen szobahőmérsékleten (körülbelül 15 25 C°-on) dolgozunk. A reakcióelegyhez kétvegyértékű fémsó-katalizátorként előnyösen higany(II)-sókat, például higany(II)-kloridot, higany(II)-bromidot vagyhigany(II)-acetátot adhatunk. Különösen előnyös katalizátornak bizonyult a higany(II)-bromid. Katalizátor-20 ként háromvegyértékű fémsókat, így ismert Friedel— Crafts katalizátorokat, például vas(III)-kloridot is felhasználhatunk, ebben az esetben azonban némileg csökken a reakció szelektivitása. A kondenzációs lépés termékeként kapott (IV) álta-25 lános képletű vegyületek védőcsoportjait egy vagy két lépésben, önmagában ismert hidrolitikus módszerekkel hasítjuk le. Megjegyezzük, hogy egyes esetekben a kondenzációs lépés során, a (IV) általános képletű vegyület ß-izomer-30 jenek kiszűrése után kapott anyalúg az a-izomer mellett csekély mennyiségű ß-izomert is tartalmazhat. Amennyiben ezt a csekély mennyiségű ß-izomert is el kívánjuk különíteni, előnyösen úgy járunk el, hogy az anyalúgban maradt izomer-elegyet hidrolizáljuk, majd 35 a hidrolízis végtermékeként kapott, (la) és (Iß) általános képletű vegyületből álló elegyet ismert kromatográfiás elválasztásnak vetjük alá. Figyelembe véve azonban, hogy az anyalúg már csak csekély mennyiségű ß-izomert tartalmaz, és az anyalúgban levő anyagmennyi-40 ség főtömegét kitevő «-izomer biológiailag értéktelen, ezt az elválasztási műveletet általában nem érdemes végrehajtani. Ismert, hogy az (Iß) általános képletű vegyületek számos képviselője igen előnyös biológiai aktivitással 45 rendelkezik. Az 5-jód-2'-dezoxi-uridin ß-izomerje klinikailag alkalmazott antivirális hatóanyag, amely elsősorban vaccinia- és herpes-vírusokkal szemben aktív. Az (Iß) általános képlet körébe tartozó egyéb 5-halogén-2'-dezoxi-uridinek hasonló hatással rendelkeznek. 50 Az 5-etil-2'-dezoxi-uridin ß-izomerje a megfelelő 5-jódvegyületével azonos erősségű antivirális hatást mutat, és különös előnye, hogy nem toxikus. Az (Iß) általános képletű vegyületek egyéb képviselőinek esetleges biológiai aktivitásával kapcsolatban azonban a szakiroda-55 lom semmiféle adatot nem közölt. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy az 5-helyzetben 6—20 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (Iß) általános képletű vegyületek erős citosztatikus aktivitással rendelkeznek. E vegyületek gátolják az Ehr-60 lieh ascites tumor kifejlődését, és meghosszabbítják az L1210 lymphoma leukémiás egerek élettartamát. Megállapítottuk továbbá, hogy az 5-helyzetben 4—20 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (Iß) általános képletű vegyületek igen erős antivirális aktivitást fejte-65 nek ki. 2