171269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új trifenil-alkén-származékok előállítására

171269 3 4 1 hónapig a kezelésmentes megfigyelési idő. A tumorok nagyságát és számát 10 naponként határoztuk meg. A kezeletlen állatokban a tumorok közepes ütemben nőttek, a tumorok száma 4—8-at is elérte. A tumorok lokális és általános hatásai 3, legfeljebb 4 hónap alatt vezettek a kezeletlen állat pusztulásához. Valamennyi anyag hatékonysága a növekedés gátlásában és a tumorszám növekedésének elmaradásában mérhető le. Az 1. sz. táblázatban foglaltuk össze eredményeinket, melyeket P. Griswold és munkatársai „Induced Mammary Carcinoma in the Female Rat as a Drug Evaluation System" 10 (Cancer Research 26, 2169—2180, October 1966.) módszere szerint határoztuk meg. Ennek megfelelően megadjuk a különböző időpontokban meghatározott átlagos tumortömeget, átlagos tumorszámot, valamint az adott időpontokban életben levő állatok számát. Megállapítható, hogy mind a négy vegyület a fenti kezelési mód mellett jelentős mértékben gátolja, nagy számban meg is gyógyítja, a kemoterápiás kezelésre egyébként igen ellenálló tumor növekedését. A számítható gátlási értékek pl. a 60. napon 99% körüli gátlásnak felelnek meg. 1. táblázat Dózis mg/kg Beadás 0. nap 30. nap 60. nap 90. nap Vegyület Dózis mg/kg Beadás Átm. mg Átsz. Ász. Átm. mg Átsz. Ász. Átm. mg Átsz. Ász. Átm. mg Átsz. Ász. Gyógyult I. 20 se. 4299 1 5 2 705 1,5 4 170 0,6 3 0 0 3 3/5 II. 20 ip. 1160 1,8 6 805 2,0 6 504 1,1 6 1375 0,6 6 3/6 III. 20 po. 846 1,4 5 1764 1,2 5 342 1,2 5 1 128 1,0 5 1/5 IV. 20 po. 796 1,6 5 626 2,0 5 644 1,8 5 544 0,8 5 3/5 Kontroll vivőanyag SC. 850 1,5 6 3,5 6 44 000 3,5 6 39 000 4,0 4 0/6 Átm.: átlagos tumortömeg Átsz.: átlagos tumorszám Ász.: élő állatok száma A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egyféle I általános képletű alkénszármazékot nem toxikus, gyógyászatilag alkal- 35 mas, közömbös hígítószerekkel és/vagy hordozókkal együtt gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A készítményt orális vagy parenterális módon adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 40 1. példa 135,0 g (0,355 mól) l,2-difenil-l-(p-bróm-fenil)-l-bu- 45 tanolt 1400 ml etanolban oldunk és 300 ml 36%-os sósavval 5 órán át forralunk. Az alkoholt vákuumban lepároljuk és a vizes maradékot 1500 ml metilén-dikloriddal több részletben extraháljuk, az organikus részt vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert lepárol- 50 va, a kristályos nyersterméket etanolból átkristályosítjuk, a kapott l,2-difenil-l-(p-bróm-fenil)-l-butén: 120,0 g (93%), op.: 64—82 °C, a (Z)- és (E)-izomer aránya 1 :1. A terméket izopropanolból háromszor átkristályosítva kapjuk a (Z)-izomert, op.: 112—115 °C. 55 Az anyalúgot szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kétszer átkristályosítva kapjuk az (E)-izomert, op.:89—92 °C. A kiindulási anyagként használt l,2-difenil-l-(p-bróm-fenil)-l-butanolt a következőképpen kapjuk: 600 ml 60 vízmentes alkoholban 20,6 g (0,90 mól) nátriumot oldunk, majd 165,0 g (0,60 mól) 4-bróm-dezoxibenzoinnal (I. L. Kotlyarevskii, N. I. Popova, Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. 1967, 208) egyesítjük. A lehűtött oldatot 140,0 g (0,90 mól) etil-jodiddal egyesítve 5 órán 65 át forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az olajosan kivált, majd néhány óra alatt megszilárdult terméket kiszűrjük és szárítjuk. A kapott 4-bróm-a-etil-dezoxibenzointdesztillációval tisztítjuk. Hozam: 155,5 g (85,5%), op.: 50—53 °C, fp.: 173—180 °C/0,7 Hgmm. 14,6 g (0,60 mól) magnéziumot 600 ml vízmentes éterben 94,2 g (0,60 mól) bróm-benzol 100 ml vízmentes éteres oldatával keverés mellett reagáltatunk. A képződött Grignard-reagens hűtött oldatához 151,5 g (0,50 mól) 4-bróm-a-etil-dezoxibenzoin 300 ml vízmentes oldatát adagoljuk és 1 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyhez 600 ml 1 N sósavat adunk és az organikus részt leválasztjuk. A vizes fázist,éterrel többször kivonatoljuk, majd az egyesített éteres részt 10%-os ammónium-klorid oldattal és vízzel kirázzuk, szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a kristályos nyersterméket 90%-os etanolból átkristályosítjuk. így l,2-difenil-l-(p-bróm-fenil-)l-butanolt kapunk: 152,0 g (79,6%), op.: 138—140 °C. 2. példa 320,0 g (1,0 mól) l,2-difenil-l-(p-fluor-fenil)-l-butanolt 3800 ml etanolban oldunk és 850 ml 36%-os sósavat hozzáadva 1 órán át forraljuk. A lehűlt oldatból kivált kristályokat leszívatjuk és vízzel több részletben semlegesre mossuk. Az anyalúgot felére bepárolva további anyagot kapunk. A nyersterméket (290 g) 90%-os etanolból átkristályosítva kapjuk az izomer keverék 1,2-difenil-l-(p-fluor-fenil)-l-butént, hozam: 257,0 g (84,9%), op.: 56—70 °C, a (Z)- és (E)-izomer aránya 1 :1. Az izomerek keverékét ezüst-nitráttal impregnált 0,063—0,20 mm szemcseméretű szilikagél oszlopon apoláros oldószerrel, 2