171243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dotriakontapeptidamidok előállítására
171243 analog vegyületeket felülmúlják, amint ezt a következő táblázat szemlélteti: Vegyület Relativ hipokalcémiás árkttvitás 1. Kalcitonin M 1 2. Leu12 —kälcitonin M 8 3. Leu12 —Thr27—kalcitonin M 20 4. Leu12 —Asn26—Thr27—kälcitonin M 25 5. Dezamino—Val8 —Lys 1 1-_Leu 12,16,19_ —Tyr22 —kalcitonin M 15 6. Dezamino—Cys-1—Lys >—Leu 12-16 ' 19 — —Tyr22 —Asn 26 —Thr 27 -kalcitonin M 60 A 2. és 5. vegyületek a hivatkozott közzétételi iratból váltak ismertté, a 3., 4. és 6. vegyületeket pedig a találmány szerinti eljárással állítottuk elő. E vegyületek előállítását a későbbiekben a 7., 8., illetve 4. példa kapcsán fogjuk még részletesen ismertetni. Az új vegyületek önmagunkban ismert módon állíthatók elő, melyek során a vegyület szintéziséhez szükséges aminosavakat —COHN— kötés képzésével tetszés szerinti időbeni sorrendben egymás után kondenzáljuk, melynél a reakcióban részt nem vevő funkcionális csoportokat átmenetileg megvédjük, és egy tetszés szerinti időpontban a ciszteincsoportot cisztincsoporttá oxidáljuk. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely I általános képletű vegyületből — ahol R1; R2 , R3, R4, R 5 , R 6> R 7 és R 8 az előzőekben megadott jelentésű —, vagy dezamino^származékából, ahol legalább az egyik amiflocsoport vagy karboxilcSoport váláffiély lehasítható védőcsoporttal védett, á védőcSöportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet 12 3 4 5 6 7 8 H—Cys—Gly—Asn—Léu—Ser—Thr—Cys—RÍ— 9 10 11 12 13 14 15 16 17 —Leu—Gly—R2—R 3 —Thr—Glh— Asp—R4—Asn— 18 19 20 21 22 23 24 25 26 —Lys—R5 — His—Thr—R5—Pro—Gin—Thr—R7— 27 28 29 30 31 32 —R8 —Gly—Vál—Gly— Ala—Prd—NH2 II — ahol R1; R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 és R g az előzőékben megadott jelentésű — vagy dezamino1 származékát, melyben a merkaptocsoportok szabad formában vannak, vagy tritiléSópörttal, vagy valamely acilamino-metil-védőcSoporttál védettek, diszulfiddá oxidáljuk, és kívánt esetbén a kapott peptidamidot savaddíciós sóvá vagy cink-komplexszé alakítjuk. A találmány szériflti eljárás á) eljafásváltozatához használt kiindulási anyagoknál; valaínint á b) eljárásváltozathoz szükséges közbenső terrhékék előállításánál különösen a hosszúláncú péptidék szííitéziséíiél ismert olyan védőcsöpörtók jönnek tékintetbéi amelyek például hidrolízissel, redukcióval, aminolízissel Vagy hidrazinolízissel könnyen lehasíthatok. Amino-védőcsoportok adott esetben például a halogénatommal, nitro-, rövidszénláncú alkil- Vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített aril-(rövidszénláncu)-alkií-csoportok, mint a difenil-metil- vagy trifeml-rfietil-ésöportok, például a benzhidril-, tritil-, di-p-metoxi-benzhidril-csoport; vagy acilcsoportok, mint a 5 formil-, trifluor-acetil-, ftaloil-, p-toluolszulfonil-, benzilszulfonil-, benzolszulfenil-, o-nitro-fenilszulfenil-csoport; vagy elsősorban szénsavból vagy tioszénsavból levezethető csoportok, mint adott esetben az aromás gyűrűben haíogénatommal, nitrocsoporttal, rövidszén-10 láncú alkil- vagy rövidszénláficú alkoxi- vágy rövidszénláncú kárbalkoxicsoporttal Helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoportok, például benzil-oxi-karbönil-, p-brómvagy p-klór-benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport; színes ben-15 zil-oxi-karbonil-csoportok, mint a p-fenil-azo-benzil-oxi-karbonil- és p-(p'-metoxi-fenil-azo)-benzil-oxi-karbonil-, tolil-oxi-karbonil-, 2-fenií-izopropil-oxi-karbonil-, 2-tolil-izopropil-oxi-karbonil-csoport és elsősorban a 2-(p-bifenilil)-2-propil-oxi-karbonil-csoport, továbbá 20 az alifás oxi-karbonil-csoportok, mint például az allil-oxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-, terc-amil-oxi-karbonil-, adamantil-oxi-karbonil-, izobornil-oxi-kárbonil-, 2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil-, 2-jód-etoxi-karbonil- és elsősorban a terc-butil-oxi-karbonil-csoport, 25 továbbá például a karbamoil-, tiokarbamoil-, N-fenil-karbamoil- és -tiokarbamoil-csoport. Az aminocsoportok enamin-képzéssel, az aminocsoport és 1,3-diketonok, például benzoil-aceton, acetil-aeeton vagy dimedon reakciójával is megvédhető. 30 A káfboxilcsoportokát például amid- vagy hidrazidképzéssel, vagy észterezéssel védjük meg. Az amid- és hidrazidcsoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek, az amidcsoport például 3,4-dimetoxi-benzil- vagy bisz-(p-metoxi-fenil)-metil-csoporttal; a hidrazidcsoport 35 például benzil-oxi-karbonil-csoporttal, triklór-etil-oxi-karboílil-csöporttal, trifluor-acetil-csoporttal, tritilcsoporttal, terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal, vagy 2-(p-bifenilil)-izopropil-oxi-karbonil-csoporttal. Észterezésre alkalmasak például a fövidszénláncú, adott esetben 40 szubsztituált alkanolok, mint a metanol, etanol, ciano-metil-alköhol, 2,2,2-triklór-etanol, 2-jód-etanol, benzoil-metil-alkohol, vagy különösen a terc-butanol, továbbá az aralkanolok, mint az aril-(rövidszénláncú)-alkanolok, például az adott esetben rövidszénláncú alkil-45 vagy rövidszénláncú álkoxicsoportokkal, vagy halogénatommal helyettesített bertzil- vagy bénzhidril-alkoholok, mint a p-nitro-benzil-alkohol, p-metöxi-benzil-alköhol vágy 2i4,6-tfimetil-béttzil-álkohol; adott esetben elektfohvöhzö szubsztitúenssel helyettesített fenolok és 50 tiofenolok, mint a fénolj tioferiol, tiokrezol, p-nitro-tiofenol, 2j4,5- és 2j 4 i 6-triklór-fenol, pentaklór-fenol, p-nitrö-fenólj 2i4-dinitro-fenol, p-ciano-fenol, vagy p-metánszUlfönil-fenol; továbbá például az n-hidroxi-szukciimid, N-hidroxi-ftalimid, N-hídroxi-piperidin és a 8-55 -hidroxi-kiholin. A Szerin-, tréöhin- és tirozincsoport hidroxilcsopoftjai például észterezéssel vágy éterézéssel mégvédhetők. Az észterezéshez acilcsoportként például a rövidszénláncú älkähöilcsoportoki mint az acetil-, aröilcsöpor-60 tok, mint a benzoilcsoport, és elsősorban a szénsavból levezethető csoportok, mint a benzil-oxi-karbonil- vagy etil-oxi-karbonil-csoport alkalmas. Éterezésre alkalmas csoportok például a benzil-, tetrahidropiranil- vagy tére-butil-csoport. Hidíoxilcsopörtok megvédésére al-65 kalrrias a: Ber. 100, 3838- 3849 (1967) folyóiratban le-2
