171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására
17 171218 18 Jellemző IR-sávok 1767, 1607, 1515, 1320, 1217 és 976 cra~ * hullámhossznál. NMR jelek: T =2,33 (s, 1 H); 4,1 (s, 1 H); 4,3 (s, 2 H); 4,5 (s, 2 H); 5,0 (s, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 7,27 (s, 4 H); 8,05 (s, 3 H) és 8,35 + + 8,43 ppm (d, 6 H). 10. példa A) az irodalmi adatok [Ber. 84, 10 (1951)] szerint akrilészter és hidrazinhidrát reagáltatása útján a (IL) képletű olajszerű pirazolidin-3-ont állítjuk elő. Elemzési adatok: számított: C =41,9%; H =7,0%; N = 32,5%; talált: C =40,7%; H =6,9%; N =32,5%. Jellemző IR-sávok 3200, 2950, 1725—1640, 1400, 1304 és 1198 cm l hullámhossznál. NMR jelek T =4,1 (s, 2 H); 6,45 (t, 2 H) és 7,45 ppm (t.2H). B) 10 súlyrész pirazolidin-3-on, 30 térfogatrész víz, 17 súlyrész nátriumhidrogénkarbonát és 20 súlyrész foszgén elegyét 0 °C-on 15 percen át erélyesen keverjük. Utána a kloroforrnot elválasztjuk, és a vizes fázist 200 térfogatrész friss kloroformmal keverjük. Az egyesített kloroformos fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban elpároljuk, és a kapott nyersterméket aceton-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 0,5 súlyrész (2,9%) L képletű l-klórkarbonil-3--oxo-pirazolidin. Op.: 180 °C. Elemzési adatok: számított: C = 32,3%; H = 3,4%; Cl = 23,9%; N = 18,8%; talált: C = 32,7%; H= 3,4%; Cl =21,9%; N = 19,0%. Jellemző IR-sávok 3180, 1754, 1700, 1340, 1307, 1212, 992 és 776 cm"' hullámhossznál. A vizes fázis bepárlása és a maradék aceton-petrolétereleggyel végzett átkristályosítása útján második frakciót kapunk 15%-os hozamban. A második frakció olvadáspontja 172 °C. C) Az 1. példa B) része szerint az (L) képletű termékből (10. példa, B) rész) és ampicillinből 35%-os hozammal D-«-[(3-oxo-pirazolidin-l-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumot állítunk elő, amely a (LI) képletnek felel meg. Penicillintartalom IR- és NMR-színkép alapján: 90%. Jellemző IR-sávok 3300, 1770, 1665, 1605, 1530, 1330 és 1240 cm"1 hullámhossznál. NMR jelek T = 2,4—2,8 (m, 5 H); 4,5 (s); 4,53 (AB, J=4 Hz) összesen 3 H); 5,83 (s), 6,0 (t, J=8 Hz) (összesen 3 H); 7,4 (t, J = 8 Hz, 2 H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6 H). 11. példa A) Az irodalom szerint [Ber. 84, 10 (1951)] metakrilsavmetüészterből és hidrazinhidrátból az olajszerű (LII) képletű 4-metil-pirazolidin-3-ont állítjuk elő. Fp.: 109— 110°C/0,lHgmm. Elemzési adatok: számított: C =44,5%; H =7,4%; N =25,9%; talált: C =45,7%; H =7,8%; N =27,1%. 5 Jellemző IR-sávok 3200, 2950, 2880, 1720—1640, 1460, 1382, 1305 és 935 cm"1 hullámhossznál. NMR jelek T = 3,1 (igen széles jel, 2 H); 6,4 (q, 1 H); 6,8—7,7 (m, 2 H) és 8,9 ppm (d, J =6 10 Hz, 3 H). B) 10,8 súlyrész 4-metil-pirazolidin-3-ont 100 térfogatrész tetrahidrofuránban oldunk, és 0 °C-on 10,9 15 súlyrész foszgén 20 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük az oldathoz. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen keresztül keverjük, utána 10,1 súlyrész trietilamint csepegtetünk hozzá. A trietilamin adagolása után még 30 percen át 0 °C-on, majd egy órán 20 át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést, utána az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. A kristályokat leszívatjuk és éterrel mossuk. (LIII) képletű 1-klórkarbonil-3-oxo-4-metil-pirazolidint kapunk 34%-os hozam-25 ban. A termék 145 °C-on olvad. Elemzési adatok: számított: C = 37,0%; H =4,3%; Cl =21,8%; 30. N = 17,2%; talált: C = 37,4%; H =4,4%; Cl =21,3%; N = 16,6%. Jellemző IR-sávok: 3270—2400, 1735, 1318, 990 és 788 cm"1. 35 C) Az 1. példa B) részében leírt módon 5,2 súlyrész l-klórkarbonil-3-oxo-4-metil-pirazolidin és 14,1 súlyrész ampicillin reagáltatása útján a (LIV) képletű 40 D-a-[(3-oxo-4-metil-pirazolidin-l-il)-karbonilamino]-benzilpemcillin-nátriumsót állítjuk elő. A terméknek egy része az etilacetátban és vízben nehezen oldódó szabad penicillinsav alakjában keletkezik. A savat dimetilacetamidban oldva, nátrium-etilhexanoáttal kezel-45 ve, végül éterrel kicsapva a nátriumsót kapjuk. Hozam: 42%. Az 1. példa B) részében leírt módon az etilacetátos extraktumból további 38% terméket nyerünk ki. Elemzési adatok 50 (az elméleti értékeket az NMR színképpel kimutatott 3,6% víz-, 2,2% éter- és 0,7% nátrium-2-etilhexanoáttartalom figyelembevételével számítottuk ki): számított: C =49,1%; H =5,3%; N = 13,2%; 55 S= 6,0%; talált: C =48,4%; H = 5,4%; N = 13,6%; S= 6,1%. Jellemző IR-sávok: 1765, 1680—1600, 1520, 1320 és 60 1230 cm"1 hullámhossznál. NMR jelek: T = 2,4—2,8 (m, 5 H); 4,44 (s, 1 H); 4,5 AB, J=4 Hz, 2 H); 5,4—5,8 (m), 5,8 (s) (összesen 2 H); 6,2—6,7 (m, 1 H); 6,9—7,5 (m, 1 H); 8,5 (d, 6 H) és 65 8,85 ppm (d, J =6,5 Hz, 3 H). 9
