171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására

171218 13 14 3. példa 3-metil-5-oxo-(2)pirazolint egyszer az 1. példa A) részében leírtak szerint, egyszer trietilamin nélkül reagáltatunk tetrahidrofuránban foszgénnel. Az utóbbi esetben a reakcióhőmérséklet 40—50 °C, a reakcióidő 1 óra. Mindkét esetben körülbelül 250°C-on bomló, acetonban oldhatatlan, kloroformban oldódó szilárdanyagot kaptunk. Az elemzési adatok kimutatták, hogy a termék 38% (XXXIII) képletű 2-klórkarbonil-3-metil-5-oxo-pirazolin(3) és 62% (XXXIV) képletű karbonil-di-(3--metil-5-oxo-2,5-dihidropirazol-2-id) keveréke. IR-sáv 1780 cm~1

hullámhossznál. Elemzési adatok: számított: C = 44,2%; H = 4,0%; Cl = 8,4%; N=22,0%; talált: C =44,0%; H = 3,2%; Ci =8,1%; N = 19,2%. A fenti keveréket az 1. példában leírt módon ampicillinnel reagáltatva a (XXXV) képletű D-oc-[(3-metil-5--oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót kapjuk. Elemzési adatok: (az elméleti értékeket az NMR-spektrummal kimutatott 1,2% metanol-, 0,63% éter-, 5,9% víz- és 4,4% nátrium-2-etilhexanoáttartalomra való tekintettel számítottuk ki). Számított: C =48,3%; H =5,2%; N = 12,4%; S = 5 7%talált: C =48,3%; H =5,4%; N = 13,1%; S = 6,4%. Jellemző IR-sávok 3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 és 1332 cm-1

hullámhossznál. NMRjelek:r = 2,3—2,8 (m, 5 H); 4,3 (s), 4,36 (s), 4,5 (AB, J = 4 Hz) (összesen 4 H); 5,8 (s, 1 H); 7,5 (s, 3 H); 8,4 (s) és 8,48 ppm (s) (összesen 6H). ß-laktamtartalom: jodometrikusan 94%, NMR spektrum szerint 88%. 4. példa A) Hidrazinhidrátot és benzoilecetésztert a 2. példa A) részében leírt módon reagáltatva a (XXXVI) képletű 3-fenil-5-oxo-(2)pirazolint kapjuk. Átkristályosítás után a hozam 56%. Op.: 238 °C, Elemzési adatok: számított: C =67,5%; H =5,0%; N = 17,5%; talált: G =67,2%; H =5,0%; N = 17,5%. Jellemző IR-sávok 3400—2000, 1627, 1598, 1082, 943 és 750 cm-' hullámhossznál. B) A szükséges karbonil-bisz-[3-fenil-5-oxo-3-pirazolinid(2)] (XXXVIII képletű vegyület) előállítása céljából a 4. példa A) része szerint kapott (XXXVI) képletű terméket szililezzük, majd foszgénnel reagáltatjuk. A kapott nyers terméket acetonban forraljuk ki. A maradék IR-színképében 1790 cm^1 hullámhossznál erős karbonil-sáv észlelhető. Elemzési adatok: számított: C =65,9%; H =4,0%; N = 16,2%; talált: C =65,9%; H = 3,8%; N = 14,9%. 5 A (XXXVIII) képletű vegyületet az 1. példa B) része szerint ampicillinnel reagáltatjuk. Mintegy 100%-os hozammal kapjuk a (XXXVII) képletű D-a-[(3-fenil-5--oxo-pirazolin(3)-2-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót. A termék IR- és NMR-spektrum alapján 10 meghatározott penicillin-tartalma 85—90%. Elemzési adatok: (az elméleti értékeket az NMR spektrummal kimutatott 4,4% nátrium-etilhexanoát- és a 4,2% víztartalom 15 figyelembevételével számítottuk ki). Számított: C =53,3%; H =4,8%; N = 11,4%; <j _ 5 2% • ' talált: C = 53^2%;H =4,7%; N = 11,6%; S= 5,3%. 20 Jellemző IR-sávok 1770, 1680, 1605, 1550 és 1335 cm"1 hullámhossznál. NMR jelek T = 2,1—2,9 (m, 11 H); 4,3 (s), 4,54 (AB, J =4 Hz), összesen 3 H); 5,8 (s, 1 H); 8,43+8,51 ppm (d, 6 H). 25 5. példa A 2. példa A) részében leírtak szerint hidrazinhidrátot p-nitrobenzoilecetészterrel reagáltatunk. A nyers termé-30 ket etanolból átkristályosítva a (XXXIX) képletű, 241 °C olvadáspontú 3-(p-nitrofenil)-5-oxo(2)pirazolint kapunk 61 /o" os hozammal. Elemzési adatok: 35 számított: C =52,7%; H =3,4%; N =20,5%; talált: C =52,1%; H = 3,5%; N =20,5%. Jellemző IR-sávok 3370, 3280, 3110, 3080, 1603, 1576, 1512, 1340, 1120, 1020, 865, 795 és 762 cm-' hullámhossznál. B)A szükséges (XLI) képletű karbonil-bisz-[3-p-nitrofenil-5-oxo-3-pirazolinid(2)] előállítása céljából az 5. példa A) része szerint kapott (XXXIX) képletű ve-45 gyületet szililezzük, majd foszgénnel reagáltatjuk. A nyers terméket acetonnal kifőzzük. A maradék IR-színképében 1800 cm^1 hullámhossznál erős kárbonilsáv észlelhető. 50 Elemzési adatok: számított: C = 52,2%; H = 2,8%; Cl = 0,0%; N = 19,3%; talált: C =53,1%; H = 3,0%; Cl =0,7%; N = 17,2%. 55 A fenti terméket az 1. példa B) részében leírt módon ampicillinnel reagáltatva a (XL) képletű D-oc-[(3-p-nitrofenil-5-oxo-pirazolin(3)-2-il/-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót kapjuk mintegy 100%-os ho-60 zammal. Az NMR- és IR-színkép alapján meghatározott penicillintartalom 80—90%. Elemzési adatok: 65 (az elméleti értékeket az NMR-spektrummal kimutatott 7