171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására

171218 11 12 1. példa A) 9,8 súlyrész 4-metil-5-oxo-pirazolin (2) 100 térfogatrész vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés és hűtés mellett 11 súlyrész foszgént adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána 0 °C-ra visszahűtjük és 20 perc alatt 10,1 súlyrész trietilamint csepegtetünk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána a kivált trietilamin-hidrokloridot leszívatjuk és a szűrőn vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk. A mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 15 súlyrész (XXVIII) képletű 2-klórkarbonil-4-metil-5-oxo-(3)pirazolint kapunk. A terméket acetonból átkristályosítjuk. Hozam: 5,5 súlyrész — 34%; olvadáspont: 169 °C. Az anyalúgból további 1,8 súlyrész ( = 11,2%) 155 °C olvadáspontú termék különíthető el. Elemzési adatok: számított: C = 37,4%; H =3,1%; Cl = 22,1%; N = 17,4%; talált: C = 37,7%; H = 3,4%; Cl = 22,0%; N = 17,4%. Jellemző IR-sávok: 3120, 1750, 1628, 1535, 875 és 790 cm"1

hullámhossznál. NMR-színkép:T =0,05 (s, 1 H); 2,2 (q, J ~ 1 Hz, 1 H) és 7,9 ppm (d, J ~ 1 Hz, 3 H) B) 9,3 súlyrész ampicillin 80 térfogatrész 80%-os vizes tetrahidrofuránnal készített, trietilaminnal 8,2 pH értékre beállított oldatához hűtés és keverés mellett 15 perc alatt 3,5 súlyrész 2-klórkarbonil-4-metil-5-oxo(3)pirazolint adunk, amikoris az elegy pH értékét trietilamin adagolásával állandóan 7 és 8 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, míg a 6 és 7 közötti pH érték fenntartásához további trietilamin már nem szükséges (mintegy 15 perc). Utána 50 térfogatrész vizet adunk az elegyhez, a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóval vákuumban eltávolítjuk, és a vizes elegyet etilacetáttal egyszer extraháljuk. Az etilacetátos fázist elöntjük. A vizes reakcióelegyre friss etilacetátot rétegelünk, majd 0 °C-ra lehűtjük és erélyes keverés közben híg sósavval pH 1,5-re állítjuk be. Utána az etilacetátot elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után az elegyet mintegy 23 térfogatrész nátrium-2--etilhexanoát-oldattal (metanoltartalmú éterrel készült) kezeljük, utána szobahőmérsékleten vákuumban betöményítjük. A kis térfogatra betöményített elegyet gyorsan kevés metanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben mintegy 500 térfogatrész 10% metanolt tartalmazó jéghideg éterbe öntjük. A terméket 30 percig hagyjuk leülepedni, utána leszívatjuk, újra éterben szuszpendáljuk és megint leszívatjuk. A terméket exszikkátorban foszforpentoxid és paraffin fölött vákuumban 2 napon át szárítjuk. Hozam: 100% D-a-[(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilaminoj-benzilpenicillir nátriumsója ß-laktamtartalom: 96% Jellemző IR-sávok: 3300, 1755, 1665, 1598 és 1370 cm-1 hullámhossznál. NMR-spektrum:T=2,25 (s, 1 H); 2,4—2,8 (m, 5 H); 4,3 (s, 1 H); 4,5 (AB, J=4Hz, 2 H); 5,8 (s, 1 H); 8,0 (s, 3 H); 8,45 (s, 3 H) és 8,5 ppm (s, 3 H). 2. példa A) 3,75 súlyrész hidrazinhidrátot 0 °C-on 13,4 súly-10 rész a-formil-fenil-ecetészter 25 térfogatérsz tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetünk, és a reakcióelegyet adagolás után visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Utána az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 91% 15 (XXX) képletű 4-fenil-5-oxo-pirazolin(2). Op.: 231 °C. (A fenti vegyületet Offe és munkatársai írták le a Z. Naturforsch. 7b, 446 (1952) közleményben] Jellemző IR-sávok 3200, 3105, 3450—2400, 1612, 1585, 1304, 1277, 1169 és 707 cm"1 hul-20 lámhossznál. Elemzési adatok: számított: C =67,4%; H = 5,0%; N = 17,5%; talált: C =66,6%; H =4,8%; N = 17,9%. 25 B)Az 1. példa A) része szerint eljárva 9,6 súlyrész 4-fenil-5-oxo-pirazolin(2) és 6,6 súlyrész foszgén trietilamin jelenlétében végzett reagáltatása útján a (XXXI) képletű 2-klórkarbonil-4-fenil-5-oxo-(3)pirazolint kapunk 82%-os hozammal. A vegyületet az 1. példában le-30 írtaktól eltérően aceton-pentán-elegyből kristályosítjuk át. Elemzési adatok: számított: C =54,0%; H =3,15%; Cl = 16,0%; 35 N = 12,6%; talált: C =54,2%; H = 3,2%; Cl = 14,2%; N = 12,3%. Jellemző IR-sávok 1745, 1715, 1205, 881 és 766 cm"1 hullámhossznál. 40 C) Az 1. példa B) részében leírt módon eljárva 6,5 súlyrész 2-klórkarbonil-4-fenil-5-oxo-pirazolin(3) és 12,9 súlyrész ampicillin reagáltatása útján a (XXXII) képletű 45 D-a-[(4-fenil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót kapjuk 84%-os hozammal. Penicillíntartalom: NMR-spektrum szerint 93% Craig-féle elosztás szerint 84%. 50 Elemzési adatok: (az elméleti értékeket az NMR-spektrummal kimutatott 3,6% víz-, 1,1% éter-, 0,4% etilacetát- és 1,25% nátrium-2-etilhexanoáttartalom figyelembevételével számí-55 tottuk ki.) Számított: C =53,8%; H =4,7%; N = 11,8%; S= 5,4%; talált: C =53,3%; H =4,9%; N = 11,6%; S= 6,0%. 60 Jellemző IR-sávok 3300, 1772, 1682, 1615, 1512, 1320 és 1260—1220 cm"1

hullámhossznál. NMR jelek T = 1,7 (s, 1 H); 2,1—2,8 (m, 10 H); 4,25 (s, 1 H); 4,45 (AB, J=4 Hz, 2 H); 5,75 65 (s, 1 H) és 8,45 ppm (d,Sv = 2 Hz, 6 H). 6