171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására

7 171218 8 t)-6-[a-/(3-oxo-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-oxo-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-/ciklohexa-l,4-dien-l-il/-acetamido]-2,2-dimetil-penám--karbonsav; . D-6-[a-/(3-oxo-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-/4'-hidroxi-fenil/-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-oxo-4-metil-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/--a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-oxo-5-metil-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-fenü-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-oxo-5,5-dimetil-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-oxo-5-fenil-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[<x-/(2,4-dimetil-3-oxo-pirazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-fa-/(l,4-dimetil-3-oxo-pirazolidin-2-il)-karbonilamino/-«-fenil-acetarnido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(2,5-dimetil-3-oxo-pirazolidin-l-ü)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-Ia-/(l,5-dimetil-3-oxo-pirazolidin-2-il)-karbonilamino/-Bc-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penáni-3-karbonsav; D-6-[a-/(2-metil-3-oxo-5-fenil-pirazolidin-l-ii)-karbonilamino/-«-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(l-metil-3-oxo-5-fenil-pirazolidin-2-ii)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(l-metil-3-oxo-pirazolidin-2-il)-karbonilamino/ -a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-oxo-l,2-diaza-ciklohexän-l-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-ta-/(3-metil-5-oxo-l,2,4-triazolin(3)-2-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-8-[a-/(3-etil-5-oxo-1,2,4-triazolin(3)-2-il)-karbonilamino/-oc-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-kar-bonsav; D-6-[tx-/(3-fenii-5-oxo-1,2,4-triazolin(3)-2-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penárn-3-kar-bonsav; D-6-[a-/(4-metil-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-ii)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav; D-6-[a-/(4-etil-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-ó-ta-^-fenil-S.S-dioxo-l^^-triazolidin-l-iO-karbomlamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav; D-6-[a-/(4-metíl-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-tiokarbonilarriino/-a-fenil-acetarnido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-Ia-/(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-tiokarbonilamino/-a-/4'-hidroxi-fenil/-acetamido]-2,2-dimetilpenám-3-karbonsav; D-6-[<x-/(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-tiokarbonilamino/-a-/ciklohexa-l,4-dien-l-il/-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav. Az új hatóanyagok erős baktérium-ellenes hatással rendelkeznek, ezért a gyógyászatban és állatgyógyászatban minden, olyan baktériumok által okozott betegség kezelésére, megelőzésére alkalmazhatók, amelyek növekedését az új anyagok megfelelő dózis beadása esetén gátolják. Az új hatóanyagokat ismert eljárások szerint készítményekké alakíthatjuk. Az alkalmazás a szokásos módon történik. A hatóanyagokat önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható segéd- és hordozóanyagokkal együtt beadásra alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Az orális alkalmazásra szánt készítmények tabletták, kapszulák, cseppek vagy granulátumok lehetnek, mely készítmények a hatóanyagokon kívül például keményítőt, tejcukrot stb. tartalmaznak. Szintén orális alkalmazásra szörpökké, szuszpenziókká is alakíthatjuk a találmány szerinti hatóanyagokat. A szörpök, illetve szuszpenziók szokásos ízesítő és színesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Az új hatóanyagok továbbá parenterálisan, például szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, például infúziós módszerrel adhatók be. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagokat előnyösen steril oldattá alakítjuk. Az oldathoz még egyéb alkotórészeket, így nátriumkloridot vagy glükózt adunk, hogy azt izotonikussá tegyük. Az ilyen oldatok készítésekor célszerűen a száraz hatóanyagot már tartalmazó ampullákat használjuk. Az új hatóanyagok szokásos módon alkalmazhatók. Orális és parenterális alkalmazás esetén a napi dózis célszerűen 25 000—1 000 000 E/kg testsúly. A fenti dózis egyszeri beadással vagy több részdózisra osztva kerülhet alkalmazásra. Helyi alkalmazás céljából az új hatóanyagokat kenőccsé vagy hintőporrá alakíthatjuk. Az állatgyógyászatban a találmány szerinti anyagokat a takarmánnyal vagy az ivóvízzel együtt, vagy készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Az új hatóanyagoknak erős baktérium-elleni hatása van. Ezt a hatást in vitro is, in vivo is megvizsgáltuk. A Pseudomonas elleni hatás kimutatása céljából kémcsövekben sorozat-hígítási módszerrel a minimális gátló koncentrációt állapítottuk meg. A táptalaj összetétele az alábbi volt: Lab Lemco (Oxid) 10 g Pepton (Difco) 10 g NaCl 3 g D( +) Dextróz (Merck) 10 g Puffer pH 7,4 1000 ml A hatóanyagot egyre csökkenő mértékben tartalmazó kultúrákat 37 °C-on 24 órán át inkubáltuk, utána kiértékeltük. A minimális gátló koncentráció (MGK) az a koncentrációérték, amelynél a kémcsőben zavarosság már nem észlelhető. A minimális gátló koncentrációt E/ml tápközeg értékben adjuk meg (1 mól penicillin = = 5,9514 X108

E). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4