171208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

171208 5 6 anyagként alkalmazott cefalosporin-vegyület milyenségétől és koncentrációjától, de 1—30 szorosa a cefalosporin-vegyület mólszámának. A kiindulási cefalosporin-vegyület és a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származék végtermék könnyen oxidálódik, amely a cefem-gyűrű bomlásához vezet, ezért szükségtelenül nagy mennyiségű hidrogénperoxid használata nem kívánatos. Az a-ketoadipoil-7-ACA-származéknak hidrogénperoxiddal való reakciója, amely 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot eredményez, leghatásosabban 2,0-től 6,0-ig, előnyösen 3,0 és 5,5 közötti, savas pH-tartományban játszódik le. Különösen előnyös, ha a pH-tartomány 7-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-származéknak a-ketoadipoil-7-ACA-származékból való előállításánál lényegében megegyezik az oc-ketoadipoil-7-ACA-származéknak a cefalosporin-vegyületből való előállításánál alkalmazott legkedvezőbb pH-tartománnyal. Az is előnyös, hogy a fémsó vagy a szerves bázis, amelyet kívánt esetben alkalmazunk a 7--amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származéknak a cefalosporin-vegyületből történő előállításánál, nem gyakorol döntő befolyást a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-származék abban az esetben történő előállításánál, ha az a-ketoadipoil-7-ACA-származékot hidrogénperoxiddal kezeljük. Alkalikus pH-nál az a-ketoadipoil-7-ACA-származék és a hidrogénperoxid közötti reakció sebessége lecsökken, a hidrogénperoxid nehezen oldódik a reakció-rendszerben és felszabadul. Másrészről 2,0 alatti savas pH-nál az a-ketoadipoil-7--ACA-származék labilis, ami azt eredményezi, hogy a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származék hozama kedvezőtlen mértékben lecsökken. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott hidrogénperoxidot az a-ketoadipoil-7-ACA-származéknak a cefalosporin-vegyületből való képződése után adhatjuk a reakcióelegyhez, vagy már kezdettől jelen lehet, tehát a cefalosporin-vegyületnek az a-keto-származékkal való reakciójánál és akkor, ha a keletkező a-ketoadipoil-7--ACA-származék 7-amino-3-metü-cef-3-em-4-karbonsav-származékká alakul. Mivel az a-ketoadipoil-7-ACA-származék, amelyet kapunk közbenső termékként, kémiailag labilis, nem mindig kívánatos, hogy a hidrogénperoxid reagáljon az említett származékkal tisztítás után. A reakciót úgy fejezzük be, hogy a reakcióelegy pH-ját 2,0 alá csökkentjük. Abban az esetben, ha hidrogénperoxidot használunk, a maradék hidrogénperoxid reagál a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékkal a reakcióelegyben és ez mellékreakciók kialakulásához vezet. Ezért kívánt esetben előnyös, ha a maradék hidrogénperoxidot előzetesen eltávolítjuk redukciós úton. Mindazonáltal valamely szokásosan kémiai redukáló szernek nevezett anyagnak az adagolását a kiindulási cefalosporin-vegyülettel és a 7-amino-3-metil-cef-3--em-4-karbonsav-származékkal való redukciós reakciók kísérik, amelyek kémiai változásokat okoznak ezek cefem-gyűrűjében. Ennek megfelelően tiokénsavnak vagy sóinak a használata előnyös. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb változata értelmében az (I) általános képletű cefalosporin-vegyületet a-keto-származékkal kezeljük hidrogénperoxid jelenlétében és a keletkezett terméket tiokénsav vagy sója jelenlétében izoláljuk, mimellett a kívánt 7-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot, amely a (III) általános képletnek felel meg, szelektív módon és rendkívül jó kitermeléssel kapjuk. A legelőnyösebb eljárásváltozat tehát az, ahol a cefalosporin-vegyületet vizes oldatban reagáltatjuk valamely a-ketoszármazékkal hidrogénperoxid jelenlétében és utána az elegyet tiokénsavval vagy ennek sójával reagáltatjuk 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származék előállítása érdekében. E változat szerint a 7-amin o-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot szelektíven kaphatjuk, ha hidrogénperoxidot adunk cefalosporin-vegyületet tartalmazó vizes oldathoz, ezután a-keto-származékot viszünk be az oldatba, a keletkező reakcióelegyet meghatározott ideig reagáltatjuk és utána tiokénsavat vagy tioszulfátot adunk a reakcióelegyhez. Ennek az eljárásváltozatnak fő jellemzője az, hogy a cefalosporin-vegyületet hidrogénperoxid jelenlétében reagáltatjuk valamely a-keto-származékkal és ezután végezzük a tiokénsavval vagy a sójával való reagáltatást, így szelektív módon kapjuk a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot mellékreakciókból származó termékek képződése nélkül. Ebben az eljárásváltozatban a reakció-rendszerhez adandó tiokénsav vagy tiokénsavsó mennyisége különböző körülményektől, például a reakcióelegyhez adandó hidrogénperoxid mennyiségétől, a hidrogénionkoncentrációtól, a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagként alkalmazott cefalosporin-vegyület milyenségétől és koncentrációjától függően változik, de szokásosan legalább mólegyenértékű a használt hidrogénperoxiddal. A találmány szerinti eljárással előállított 7-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat valamely szokásos módszerrel, például extrahálással, tisztíthatjuk, amelynek során a terméket szerves oldószerrel, így etilacetáttal, butilacetáttal vagy n-butanollal vonjuk ki a reakciófolyadékból. Egy másik fő jellemzője a találmány szerinti eljárásnak az, hogy a reakció vizes oldatban végezhető. Ennek megfelelően a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat közvetlenül kaphatjuk a cefalosporin-vegyületet tartalmazó táptalajból anélkül, hogy a cefalosporin-vegyületet előzőleg elkülönítenénk és tisztít tanánk. Ez rendkívül előnyös a találmány szerinti eljárás végrehajtásánál gazdaságossági szempontból. A találmány szerinti eljárással előállított 7-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-szárazékokat az iminoéter-módszer alkalmazásával, például 3-helyettesített-metil-7(3-aminocef-3-em-4-karbonsavakká alakíthatjuk, amelyek például kiindulási anyagokként használhatók gyógyszerek előállításánál. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részleteiben példákon is bemutatjuk. A példák csupán az eljárás bemutatására szolgálnak és az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban ismertetett módszerekre. 1. példa 3 g 74,2% tisztaságú (körülbelül 2,2 g teljesen tiszta) cefalosporin C nátriumsót feloldunk 100 ml vízben. A keletkező oldatot keverés közben hozzáadjuk 200 ml olyan vizes oldathoz, amely 4,7 g glioxilsavat, 0,3 g réz(II)acetátot és 41 ml piridint tartalmaz. Ezt az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakció befejezése érdekében a pH-t 2,0 alá csökkentjük sósav hozzáadásával keverés közben. A reakció-oldatot 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3