171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 171207 8 Elemzés a C6 H 6 S 2 0 3 képlet alapján: számított: C: 37,88%, H: 3,18%, S: 33,71%; talált: C: 37,76%, H: 3,31%, S: 33,48%. C) példa 25 ml etanolban 1,00 g 2-tienilszulfinil-ecetsavat és 2,57 g brucint oldunk, és az oldatot szárazra pároljuk. A porszerű maradékot 35 ml forró benzollal mossuk, majd a szilárd anyagot 20 ml etanolból átkristályosítjuk. 1,50 g így kapott kristályos terméket sósavoldattal elegyítünk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. 0,35 g optikailag aktív 2-tienilszulfinil-ecetsavat kapunk; (a)f,2 = 11,0° (c = 1,0, etanolban). 1. példa 0,38 g, a C) példában leírt módon előállított, optikailag aktív 2-tienilszulfinil-ecetsavat 8 ml vízmentes acetonban oldunk, és az oldathoz 0,28 ml trietilamint és 3 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk. Az elegyet keverés közben —10 Cc -ra hűtjük, és 0,24 g pivaloilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig —10 C°-on keverjük, majd az elegyhez egyetlen részletben, erélyes keverés közben, —10 C°-on 0,54 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 0,28 g trietilamin, 3 ml aceton és 3 ml víz elegyét adjuk. Az elegyet 30 percig —10 C°-on, 1 órán át 0 C°-on, végül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten betöményítjük. A koncentrátumot etilacetáttal mossuk, 2 n vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,43 g nyers, kristályos, R-konfigurációjú 3-acetoximetil-7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A nyers, kristályos terméket Sephadex Lh—20 géllel (gyártja a Pharmaira Fine Chemicals AB cég) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanolt használunk. Az eluátumfrakciókból tisztított terméket különítünk el. NMR-spektrum sávjai (DMSO-d6 ): 8=2,0 (szingulett, 3H), 3,6 (kvadruplett, 2H), 4,1 (kvadruplett, 2H), 4,8 (kvadruplett, 2H), 5,1 (dublett, 1H), 5,7 (kvadruplett, 1H), 5,1 (dublett, 1H), 5,7 (kvadruplett, 1H), 7,2 (triplett, 1H), 7,6 (dublett, 1H), 8,0 (dublett, 1H) és 9,2 (duplett, 1H) ppm. Elemzés a C16 H 16 N 2 0 7 S 3 .l/2 H z O képlet alapján: számított: C: 42,3%, H: 3,78%, N: 6,18%, S: 21,21% talált: C: 42,52%, H: 4,15%, N: 5,78%, S: 20,85%. A fenti vegyület különböző gram-pozitív és gram-negatív baktériumokkal szemben meghatározott minimális gátló koncentráció-értékeit (y/ml) az 1. táblázatban közöljük. Összehasonlítás céljából az 1. táblázatban az ellenkező optikai konfigurációjú 2-tienilszulfinil-ecetsav ([«]|,0 =—9,2° [c = 1%, etanolban]) felhasználásával előállított 3-acetoximetil-7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav megfelelő adatait is ismertetjük. I. táblázat Minimális gátló Vizsgált baktérium koncentráció, y/ml „A" vegyület „B" vegyület Staphylococcus aureus 0,8 1,6 ATCC 6538 P Staphylococcus aureus ATCC MS 27 1,6 6,3 Escherichia coli NIHJ 1,6 6,3 Escherichia coli W 3630 12,5 50 Salmonella enteritidis gaertner 1,6 12,5 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 0,8 6,3 Shigella sonne i E 33 3,1 25 Proteus rettgeri ACR 100 100 Pseudomonas aeruginosa 100 100 Megjegyzés: A táblázatban a pozitív fajlagos forgatóképességű 2-tienilszulfinil-ecetsav felhasználásával készített terméket „A"-val, a negatív fajlagos forgató-25 képességű 2-tienilszulfinil-ecetsav felhasználásával készített terméket (azaz az összehasonlító anyagot) pedig „B"-vel jelöltük. Az „A" vegyület még nyers kristályok formájában is a fentihez hasonló, jó mikrobaellenes hatást fejt ki. 30 Az összehasonlító anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,38 g 2-tienilszulfinil-ecetsavat ([a]g= — 9,2°; c = = 1,00, etanolban) 8 ml vízmentes acetonban oldunk, és az oldathoz 0,28 ml trietilamint és 3 csepp N,N-di-35 metil-benzilamint adunk. Az elegyet keverés közben —10 C°-ra hűtjük, majd az elegyhez keverés közben 0,24 g pivalinsavkloridot adunk. Az elegyet 30 percig —10 C°-on keverjük, majd egyetlen részletben, erélyes keverés közben, —10 C°-on 0,54 g 3-acetoximetil-7-40 -amino-cef-3-em-4-karbonsav, 0,28 g trietilamin, 3 ml aceton és 3 ml víz elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig — 10 C°-on, 1 órán át 0 C°-on, végül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 C-nál alacsonyabb. hőmérsékleten, csökkentett nyomáson betömé-45 nyitjuk. A maradékot 3%-os, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, és az: oldatot etilacetáttal mossuk. Az oldatot 2 n vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. 0,38 g nyers, 50 kristályos, optikailag aktív szulfinil-csoportot hordozó 3-acetoximetil-7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-cef-3-em-4--karbonsavat kapunk. A kapott termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a pozitív fajlagos forgatóképességű reagens felhasználásával előállított 3-acetoxi-55 metil-7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavéval. 2. példa 60 150 mg 3-acetoximetil-7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat (diasztereomer elegy, az elegy a szulfinil-csoport szempontjából lényegében optikailag inaktív) fordított fázisú krómatografálásnak vetünk alá. 65 Hordozóanyagként nem-poláros bevonó gyantát, oldó-4
