171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
171207 9 10 szerként vizes metanolt használunk. Két főterméket különítünk el, amelyek az egyes optikailag aktív formáknak felelnek meg. Az 1. példa szerinti „A" vegyületet főkomponensként tartalmazó frakció optikai forgatóképessége: [OC]D = + 115,9° (c=0,80, kloroformban). 3. példa 300 mg, az 1. példa szerinti eljárással előállított, R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmazó 3-acetoximetil-7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, 130 mg nátrium-hidrogénkarbonát, 140 mg 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol és 6 ml foszfofsav-puffcroldat (pH =6,5) elegyét 5 órán át 60 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet pH =2,5 értékig savanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 220 mg nyers, kristályos, R-konfigurációjú szulfinil-csoportot tartalmazó 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-7-(2-tienüszulfinil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A nyers terméket vizes-acetonos átkristályosítással tisztítjuk. Az így kapott, tisztított termék minimális gátló koncentráció-értékei lényegesen kedvezőbbek az 1. példa szerint előállított „B" vegyület megfelelő értékeinél. NMR-spektrum sávjai (DMSO-d6 ): S=2,7 (szingulett, 3H), 3,7 (kvadruplett, 2H), 4,1 (kvadrupletí, 2H), 4,5 (kvadruplett, 2H), 5,1 (duplett, 1H), 5,7 (kvadruplett, 1H), 7,2 (triplett, 1H), 7,6 (dublett, 1H), 8,0 (dublett, 1H) és 9,2 (dublett, 1H) ppm. 4. példa 154 mg 7-amino-3-(l-metiÍ-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter és 83 mg dicíklohexil-karbodiimid 5 ml benzollal készített oldatához 76 mg 2-tienilszulfmil-ecetsavat (MD = +11,G°, c = l,00, etanolban) adunk, és az elegyet 2 órán át 25 C°-on keverjük. Az elegyet szűrjük, majd 2 g szilikagclen adszorbeáltatjuk, és az adszorbeált terméket 20 g szilikagélíel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 1 : 1 arányú benzol: etilacetát elegyet használunk. Az eiuátumból elkülönített 145 mg 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometi!)-cef-3-em-4--karbonsav-terc-butilésztert Rf — 0,70; 4:1 arányú acetonitril: vízelegyben 1 ml trifluorecetsavban oldjuk, és az oldatot 5 percig 25 C°-on keverjük. Ezután az oldatot 70 ml éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 100 ml 5%-os, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, és az oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes fázist pH =2,0 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és 5 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentratumot nátrium-2--etil-hexanoát 30%-os propanolos oldatához adjuk, és az elegyhez étert adunk. A kivált sót leszűrjük, metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 51 mg, R-konfigurációjú szulnnil-csoportot tartalmazó 7-(2-tienilszuifinil-acetamido)-3--(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A termék NMR-spektrama alátámasztja a várt szerkezetet. A kapott vegyület baktériumnövekedést gátló hatása lényegesen kedvezőbb az 1. példa szerint előállított „B" vegyületénél. 5. példa A megfelelő 7-amino-3-(heterociklusos-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsavakat, illetve azok terc-butilésztereit az 1. vagy a 4. példában leírt módon 2-tienilszulfinil-ecetsavval (MD = +11,0°, c = l,00, etanolban) reagáltatjuk. A következő vegyületeket állítjuk elő: (1) 7-(2-Tienilszulfinil-aceíamído)-3-(2-piridil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (2) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4-piridil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (3) 7-(2~tienilszulfinilacetamido)-3-(l-oxo-4-piridil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (4) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4-pirimidil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (5) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2-oxo-4-pirimidil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (6) 7-(2-tienilszulfiml-acetamido)-3-(2-oxo-5-metil-4-pirimidil-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, (7) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(3--piridazinil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (8) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-oxo-3-piridazinil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (9) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2-oxo-3-piridazinil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (10) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(2-tienil-tiometíí)-cef-3-em-4-karbonsav, (11) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4-metil-1,2,4-tiazol-3-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, (12) 7-(2-tienilszulfinií-acetamido)-3--(5-metil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (13) 7-(2-tienilszulfmil-acetamido)-3-(l-metil-l,2,4--triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (14) 7-(2-~tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-metil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (15) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l,5-dimetil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (16) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l,3-dimetil-l,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav, (17) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4,5--dimetil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (18) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4-etil-1,2,4--triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (19) 7-(2--tienilszulíinil-acetamido)-3-(5-etil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (20) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l-etil-l,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, (21) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3--(l-etil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (22) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l,5-dietil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, (23) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4,5-dietil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (24) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(l,3-dietil-l,2,4-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (25) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4-metoximetil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (26) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(4--metil-5-trifluormetil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, (27) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3--(4-allil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (28) 7-(2-tienilszulfinil-acetarnido)-3-(l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (29) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(3-metil-l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (30) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(5-metil-l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (31) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(3,5-dimetil-l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (32) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(3-etil-1,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, (33) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3-(5-etil-l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav, (34) 7-(2-tienilszulfinil-acetamido)-3--(3,5-dietil-l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-kar-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
