171207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

5 171207 6 piridinium-csoportot, tetrazoliltio-csoportot, tiazoliltio-csoportot, triazoliltio-csoportot, metoxi-csoportot vagy metiltio-csoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű Vegyületek, amelyekben A jelentése hidrogénatom vagy acetoxi-, l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio- vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-csoport. A legerősebb mikróbaellenes hatással azok az (1) általános képletű vegyületek rendelkeznek, amelyekben Rj és A valamely fent említett előnyös csoportot jelent, R2

hidrogénatomot jelent, és n értéke 1. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol A és M jelentése a fenti — vagy e vegyület reakcióképes származékát adott esetben acilező enzim jelenlétében valamely (II) általános képletű vegyület — ahol K{,

R2 és n jelentése a fenti — vagy a megfelelő reakcióképes származék R-konfigurációjú izomerjével vagy R- és S-konfigurációjú izomer-elegyével reagáltatunk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rj, R2, M és n jelentése a fenti és A az acetoxi-csoport kivételével a fent említett csoportokat jelenti, valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és n jelentése a fenti, A acetoxi-csoportot jelent és M jelentése a fenti, azonban M és A együtt nem alkothat vegyértékkötést — egy A' csoportot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatunk — ahol A' jelentése az acetoxi-csoport kivételével megegyezik A jelentésével; vagy c) valamely (I) általános képletű vegyület R- és S-konfigurációjú izomer-elegyéből önmagában ismert módon elkülönítjük az R-izomert. Az a) eljárásváltozat során kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő szilil-származékok és aminsók lehetnek. Az „R-konfigurációjú (II) általános képletű vegyületek" megjelölésen a (II) általános képletű vegyületek etanolos oldatban pozitív fajlagos forgatóképességgel rendelkező optikai izomerjeit értjük. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő savkloridok, savanhidridek, savamidok, savazidok, reakcióképes észterek, továbbá alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsók, illetve szerves bázisokkal képezett sók lehetnek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben, például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban vagy metilénkloridban, adott esetben bázis, például nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az acilezési reakció hőmérséklete általában nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban a reakciót szobahőmérsékleten vagy hűtés közben (például —20 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten) hajtjuk végre. A reakcióidő a felhasznált reagensektől és oldószertől, valamint a reakció hőmérsékletétől függően változik, és például néhány perctől néhány óráig terjedhet. Amennyiben olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek az R-konfigurációjú optikailag aktív izomer mellett S-konfigurációjú (azaz etanolos oldatban negatív fajlagos forgatóképességgel rendelkező) izomert is tartalmaznak, a kapott (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékot a tiszta R-izomer elkülönítése érdekében ismert tisztítási műveleteknek, például átkristályosításnak vagy kromatográfiának vethetjük alá. Az (I) általános képletű vegyületek az emberi és állati szervezeteket megtámadó gram-pozitív és gram-negatív 5 mikroorganizmusokkal szemben erős mikrobaellenes hatást fejtenek ki, ennek megfelelően a humán- és állatgyógyászatban mikrobaellenes gyógyszerekként használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban különösen előnyösen alkalmazhatjuk a 10 bakteriális eredetű cseppfertőzések (például bronchitis, pneumonia, pleurisia), máj-, epehólyag- és alhasi fertőzések (például cholecystitis és peritonitis), vér- és érrendszeri fertőzések (például septicaemia), húgyúti fertőzések (például pyelitis, nephritis és cystitis) és fül- és 15 torok fertőzések (például tympanitis és parotitis) kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például 20 orálisan vagy parenterálisan adagolható kompozíciókká alakíthatjuk. A parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények hordozóanyagként megfelelő oldószereket, például sterilizált vizet, fiziológiás sóoldatot, glükóz-oldatot, injekciós célokra felhasználható egyéb folyadé-25 kokat vagy elektrolit-oldatokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek szükséges napi dózisa számos tényezőtől, köztük a beteg korától és testsúlyától, valamint a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától függően változik. Felnőttek kezelé-30 sere az (I) általános képletű vegyületeket általában 250—1000 mg-os napi dózisban használjuk fel; ezt a hatóanyagmennyiséget előnyösen napi több (például 3) részletben adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korláto-35 zása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az A)—C) példában a (II) általános képletű reagensek, a további példákban pedig az (I) általános képletű végtermékek előállítását írjuk le. A) példa ll,6g2-merkapto-tiofén, 10,4g monoklórecetsav, 8,8 g 45 nátriumhidroxid és 100 ml víz elegyét 3 órán át visszafolyátás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet sósavval pH =2,0 értékre savanyítjuk. A kivált olajos anyagot etilacetáttal kivonjuk, az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 50 12,1 g halványsárga, kristályos terméket kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13

): =3,5 (szingulett, 2H), 6,9— —7,4 (multiple«, 3H) és 11,6 (szingulett, 1H) ppm. 55 B) példa 8,7 g 2-tienil-tioecetsav 30 ml ecetsavval készített oldatába keverés és jéghűtés közben 6,8 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk, majd a reakció-60 elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 5,3 g 2-tienilszulfinil-ecetsavat kapunk; op.: 114—116 C°. NMR-spektrum sávjai (DMSO-d6

): 8=4,1 (szingulett, 2H), 7,15 (multiple«, 65 1H), 7,55 (triple«, 1H) és 7,9 (dublett, 1H) ppm. 3