171206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új fenil-piridil-allilamin-származék előállítására

3 171206 4 Mivel az la képletű 3-(4-brómfenil)-N-metil-3-(3-piridil)-allilaminban lévő kettős kötésben a szabad elfordulás gátolt, a vegyület különféle sztereoizomer alakokban, azaz cisz-transz-izomerek alakjában, a IUPAC nomenklatura IJ. Org. Chem., 35, 2849—2887 (1970) szerint E-alakban és Z-alakban is létezhet. Gyógyászati felhasználás szempontjából a találmány szerint előállított Z-izomer állatkísérletekben meglepően hatékonynak bizonyult. A tiszta geometriai izomereket az izomerek keverékéből állíthatjuk elő, vagy tiszta izomer kiindulási-anyagból kaphatjuk. A találmány szerinti vegyület szabad bázis alakjában vagy a szabad bázis nem-toxikus savakkal alkotott sói alakjában adható be. A sók közül példaképpen megemlítjük a hidrogénbromidot, hidrokloridot, foszfátot, szulfátot, szulfamátot, laktatót, acetátot, citrátot, tartarátot, malátot és maleátot. A találmány szerinti vegyületet a klinikai gyakorlatban általában perorálisan, rektálisan vagy injekcióként lehet olyan gyógyszerkészítmények alakjában beadni, amelyek a hatóanyagot szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóként alkalmas vivőanyaggal együtt tartalmazzák. Ennek megfelelően a találmány szerinti új vegyületre vonatkozó kifejezések magukban foglalják mind a szabad aminbázist, mind a szabad bázis savaddiciós sóit, kivéve ha az az összefüggés, amelyben az ilyen kifejezés előfordul, például az egyes példákban használt kifejezés, összeférhetetlen a tágabb értelmezéssel. A vivőanyag szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószer vagy kapszula lehet. A gyógyszerkészítmények előállítása a találmány továbbá tárgyát képezi. A hatóanyag rendszerint a gyógyszerkészítmény 0,1—95 súlyszázaléka, részletesebben az injekciós célra szánt készítmények 0,5—20 súlyszázaléka és a perorális beadásra szánt készítmények 2—50 súlyszázaléka lehet. A találmány szerinti vegyületet perorális beadásra alkalmas adagegység alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására a választott vegyületet szilárd, poralakú vivőanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőféleségekkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal és síkosító anyaggal, például magnéziumsztearáttal, kalciumsztearáttal vagy polietilénglikol-viaszokkal keverjük össze, majd tablettákká sajtoljuk. Ha bevonatos tablettákat kívánunk előállítani, akkor a fent leírt módon előállított tablettamagokat tömény cukoroldattal vonjuk be; ez a cukoroldat arabmézgát, zselatint, talkumot vagy titándioxidot tartalmazhat. A tablettákat könnyen elpárolgó szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldott lakkal is bevonhatjuk. Az ilyen bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk, hogy a különféle hatóanyagokat tartalmazó tablettákat vagy a hatóanyagot különféle mennyiségben tartalmazó tablettákat könnyen meg lehessen különböztetni. A zselatinból és például glicerinből készített puha zselatinkapszulák (zárt gyöngykapszulák) vagy más hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverten használjuk. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granulátumot szilárd poralakú vivőanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőféleséggel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, vagy amilopektinnel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal együtt tartalmazhatják. A végbélen át történő beadásra szánt adagegység közömbös kémhatású zsírral kevert hatóanyagot tartal-5 mázó végbélkúpok alakjában vagy növényi olajjal vagy paraffinolajjal kevert hatóanyagot tartalmazó zselatinból készült végbélkapszulák alakjában állítható elő. A perorális beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók alakjában készíthetők; pél-10 dául az oldatok 0,2—20 súlyszázalék hatóanyagot, etanol, víz glicerin és propilénglikol keverékében oldott cukorral kiegészítve tartalmazhatnak. Az ilyen folyékony készítmények adott esetben színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és töltőanyagként karboxi-15 metilcellulózt tartalmazhatnak. A parenterális beadásra alkalmas injekciós oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag vízoldható, farmakológiailag elfogadható sóját vízben előnyösen 0,5—10 súlyszázalék koncentrációjú oldattá feloldjuk. Ezek az 20 oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak, és célszerűen különféle adagegységet tartalmazó ampullákba töltve állíthatók elő. A gyógyászati kezelésben a találmány szerinti vegyület alkalmas napi adagja perorális beadás esetén 25—250 25 mg, előnyösen 50—150 mg és parenterális beadás esetén 5—50 mg, előnyösen 10—30 mg lehet. A perorális beadásra alkalmas készítmény egységnyi adagja 10—50 mg, előnyösen 10—25 mg hatóanyagot tartalmazhat egységenként. 30 A találmány szerinti vegyületet előnyösen sói alakjában állítjuk elő, és ebben az alakban alkalmazzuk. A találmány szerinti az Ib képletű vegyület a következő módszerekkel állítható elő: a) A II képletű vegyületet — előnyösen savval — de-35 hidratáljuk. A kiindulási anyag dehidratálását például kénsavval, a reakciókeveréket melegítve hajthatjuk végre. A kiindulási anyagot más típusú savkatalizátorral, például sósavval, foszforsavval, káliumhidrogénszulfáttal vagy oxálsavval is dehidratálhatjuk. A kiindulási 40 anyag Ib képletű vegyületté való dehidratálásának másik módszere szerint a dehidratálást foszforoxikloriddal piridinben vagy tionilkloriddal piridinben hajthatjuk végre. Katalitikus dehidratálást szintén alkalmazhatunk. Ebben az esetben a reakciót 300—500 C° hőmérsékle-45 ten, katalizátorként például kaolint, alumíniumoxidot vagy timföldet használva hajthatjuk végre. b) Monometilamint egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Y egy kilépő csoportot, például halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jód-50 atomot jelent- alkilezünk. c) Az V képletű vegyületet metilhalogeniddel reagáltatjuk. d) Egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Z szerves acil- vagy alkilszulfonil-csoportot, 55 például trifluoracetil-, benzoil- vagy metánszulfonil-csoportot jelent — hidrolizálunk. Az a)—d) eljárásváltozatokban kiinduló anyagként a megfelelő Z-izomereket használhatjuk, vagy izomerkeverék használata esetén a kapott izomerkeverékből 60 az Ib képletű Z-izomert izoláljuk. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok újak és 4-brómfenil-3-piridilketonból [C. A. 66, 37125h (1967)] kiindulva állíthatók elő. Az a) eljárásváltozatban használt II képletű kiindulá-65 si vegyület az [A] vagy [D] reakcióséma szerint állítható 2