171201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

171201 6 landó szobahőmérsékleten, például 21 °C-on végrehajtani. Olyan duzzadást elősegítő szerek, melyek duzzadási kapacitása nagyobb mint 5 ml/g, és melyek ennélfogva felhasználásra kerülhetnek a jelen találmány szerinti eljárásban, például a nátrium-karbóxi-metilcellulózok, mint például a Copagel és á - Nymcél, quar-alapú növényi gumik, például Supercol U és Supercol NG—1, valamely nátrium-alginát, például Alginát YZ, és nátrium-keményítő-glikolátok, mint például a Primojel. A legelőnyösebb szétesést elősegítő anyag a Primojel. Míg alapvető, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazásra kerülő szétesést elősegítő szer duzzadási kapacitása nagyobb legyen, mint 5 ml/g, úgy tűnik, hogy felső határ, tehát maximális érték nem létezik, bár nem várható, hogy egy olyan szétesést elősegítő anyagot találjanak, melynek duzzadási kapacitása lényegesen meghaladja a 60 ml/g értéket. A jelen eljárásban alkalmazásra kerülő granuláló szerek közé tartozik a mézga alakú keményítő, keményítőszármazékok, úgy mint a „Snow Flake" keményítő, cellulózszármazékok, úgy mint a metilcellulóz, zselatin és előnyösen a polivinil-pirrolidon. "í^f A jelen találmányban alkalmazható szulfonamidok az I általános képletű vegyületek, mely képletben Q jelentése egy adott esetben helyettesített pirimidin-2-il-, pirimidin-4-il-, kinoxalinil-, acilcsoport vagy előnyösen egy adott esetben helyettesített izoxazolilcsoport. Az előnyös I általános képletű. szulfonamidok közé tartoznak a következő vegyületek: szulfametoxazol [3-(4-aminobenzolszulfonamido)-5-metilizoxazol]; szulfadimetoxin [6-(4-aminobenzolszulfonamido)-2,4-dimetoxipirimidin]; szulfadiazin [2-(4-aminobenzolszulfonamido)-pirimidin]; szulfadoxin [4-(4-aminobenzolszulfonamido)-5,6-dimetoxipirimidin]; szulfakinoxalin [2-szulfonamido-kinoxalin]; . 'I szulfadimidin [2-(4-aminobenzolszulfonamido)-4,6-dimetilpirimidin]; szulfafurazol [5-(4-aminobenzolszulfonamido)-3,4-dimetilizoxazol]; szulfacetamid [N-szulfanililacetamid]; szulfaguanidin (N-amidinoszulfanilamid) és szulfametoxidiazin [2-(p-aminobenzolszulf onamido)-5-metoxipirimidin]. Különösen előnyös szulfonamid a szulfametoxazol. A szulfonamidok a technika állása szerint ismert bármely alkalmas módszerrel előállíthatók, például azzal a módszerrel, melyet a 814 276 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet. Kívánatos lehet kis mennyiségű kenőanyag, például magnézium-sztearát alkalmazása is a tablettában, hogy ezáltal megakadályozzuk, hogy a tabletta az automatikus tablettázógép lyukasztó és formázó részébe tapadjon.:Festékek és kon-30 zerválószerek adagolása szintén lehetséges, ha szükségesnek látszik. A találmány szerinti tablettakészítmény előál-5 lítása során a szulfonamidot és a szétesést elősegítő szert száraz állapotban, kis sebességgel, például 15 ford./perc sebességgel egy bolygó keverőben összekeverjük, majd egy nedves keverést végzünk körülbelül 30 percig egy granuláló ol-10 dattal, és, ha a massza konzisztenciájához erre szükség van, egy további oldószerrel is. Az anyagot ezután megőrölhetjük és akár tálcán, akár fluid-ágyban száríthatjuk. A száraz anyagot rostáljuk, és az így előállított szemcsékhez egy ke-15 nőanyagot adunk. A granulátumoknak szabvány gépen elvégzett tablettázása a megadott keménységi értékig ezután a kívánt méretű és formájú tablettákat adja. Meg kell jegyezni, hogy a jelen találmány sze-20 rint készített tabletták előnyös tulajdonságai elsődlegesen a szétesést elősegítő szer és a szulfonamid és/vagy a szemcséző szer kölcsönhatásának köszönhetők. A szétesési időt a British Pharmacopoeia 1968 25

című szakkönyvben ismertetett módszerrel határozhatjuk meg, mely szerint a tablettát standard körülmények között vízben gyorsan mozgatjuk mindaddig, míg a dróthálón nem marad egy szemcse sem. (Lásd 1366—1367. oldal.) A British Pharmacopoeia 1968 című szakkönyv azt is megjegyzi, hogy a szétesési idő nem haladhatja meg egy tabletta esetében sem a 15 percet, de előnyösen 10 perc alatti, különösen 5 perc alatti biztonsági okokból a tabletták különbözőségeit figyelembe véve. Ezen a fő követel•5

ményen túlmenően általában ajánlatos, hogy a szemcse nedvességtartalma, amelyből a tablettát készítik, 2% alatti legyen. A tabletta „keménysége" az az erőmennyiség, amely az összezúzásához szükséges, vagy ponto^ sabban az a zúzóerő, és bár az különböző szabványok szerint pontosan mérhető, a találmány szerinti módszerrel előállított tabletta vizsgálatához a Monsanto-féle módszer a legkényelmesebb és legalkalmasabb. Ennek a módszernek az alap-45 ján a Monsanto-féle tabletta keménységvizsgáló készülékkel határozzuk meg a keménységet. Ez a készülék egy rugóterhelésű műszer, amely radiális nyomást tud gyakorolni a tabletta egy élére, és amelyen a műszer skálájáról a zúzóerő leol-50 vasható. Ebből a szempontból a jelen találmány különösen alkalmas olyan tabletták előállítására, melyeket 5—15 kg, előnyösen 11—13 kg keménységi értékig komprimálunk. • A tabletta morzsolódása a tabletta kopásából 55 vagy ütődéséből származó súlyveszteség mértéke. Meghatározása a „Roche" morzsolódásmérő készülékkel történhet, úgy, hogy egy lemért tabletta mennyiséget, így például 6 g-ot, egy bizonyos időtartamra, például 4 percre a készülékbe 60 helyezünk és ott koptatásnak vetünk alá, melyet a tabletták rázásával érünk el. Így ugyanolyan eredményeket kapunk, mint amikor a tabletták az általános használat során egymáshoz dörzsölődnek vagy a tárolóedény falához ütköznek, 65 vagy amikor egy 20 cm-es szabadesésnek van-3