171201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

171201 4 nem fogja megkapni a szükséges hatóanyagmennyiséget. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással kiváló karakterisztikákkal rendelkező, az eddigieknél nagyobb mennyiségű szulfonamidot tartalmazó tabletták állíthatók elő. Valójában mód nyílik 95 súly% vagy még nagyobb szulfonamid részarányú tabletták készítésére. Ez azáltal válik lehetővé, hogy olyan szulfonamidot alkalmazunk, melynek a későbbiekben meghatározásra kerülő szemcsemérete kisebb mint 40 mjx. Mivel a hordozóanyagok részarányának csökkenése egyértelmű velejárója a nagy szulfonamid részaránynak, a kapott tabletták gazdasági előnyökkel rendelkeznek a korábbi tablettákkal szemben. Azt találtuk továbbá, hogy ha olyan szétesést elősegítő szert alkalmazunk, melynek — szintén a későbbiekben def inalt — duzzadóképessége nagyobb, mint 5 ml/g, még jobb karakterisztikájú tablettákat kapunk. Különösen meglepően alacsony szétesési idők figyelhetők meg olyan tablettáknál, melyek például 95 súly% szulfonamidot tartalmaznak, és ugyanakkor keménységi értékük is magas, például 12 kg. Az előzőeknek megfelelően a jelen találmány olyan tabletták előállítására irányul, melyek 80—98 súly% szulfonamidot, valamely szétesést elősegítő és szemcséző szert, melyek együttes mennyisége 2—20 súly% között van, tartalmaznak, ahol a szulfonamid részecskemérete kisebb, mint 40 mjA,, és a szétesést elősegítő anyag duzzadóképessége nagyobb, mint 5 ml/g. Közelebbről, a tabletta legalább 85 súly%, előnyösen 90 súly%, és legelőnyösebben 92,5 súly% szulfonamidot tartalmaz, melynek szemcsemérete előnyösen 30 m\i alatt, kívánatosan 20 mjx alatt, legki vánatosabban 10 m[i alatt van. Ezenfelül azok a tabletták előnyösek, melyek 1—5 súly% szemcséző szert és 1—5 súly% szétesést elősegítő szert is tartalmaznak. Olyan tabletták előállítása, melyek 100—1000 mg szulfonamidot, például körülbelül 500 mg szulfonamidot tartalmaznak, egy további előnyös foganatosítási módja a találmánynak. A szulfonamid szemcseméretét a „súly felező átmérő" („weight median diameter", a továbbiakban W. M. D.) fogalmával határozzuk meg. Azaz minden részecskét egy olyan gömbnek tekintünk, melynek térfogata megegyezik az adott részecske térfogatával, és a W. M. D., azaz az „átmérő", melynél a hipotetikus gömbök 50 súly%-a nagyobb, 50 súly%-a kisebb átmérővel rendelkezik. A W. M. D.-t egy Coulter-féle számláló segítségével lehet meghatározni, melyben a szulfonamidot eldiszpergáljuk egy vizes oldatból, például szulfonamiddal telített vizes nátriumhidroxid oldatból álló elektrolitben, a diszperziót egy kis nyíláson át egy olyan csőbe vezetjük, melynek valamelyik oldalán egy elektróda nyúlik be a folyadékba. Az ellenállás megváltozása, amint a részecskék átáramlanak a nyíláson, feszültség impulzusokat gerjeszt, melyeknek amplitúdója arányos a részecskék térfogatával. Az impulzusokat felerősítjük és a számukat különböző küszöbértékeknél meghatározzuk. Ebből az adatból meghatározható a szuszpendált részecskék méret szerinti eloszlása és ebből a W. M. D. érték. 5 Az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított tablettákban milyen szemcseméretű szulfonamidot kell használni, annak a függvénye, hogy mekkora szulfonamid tartalmú tablettákat kívánunk előállítani. Ha például 85 súly% szul-10 fonamid tartalmú tabletták előállítása a cél, a szemcseméret például 20—30 m.[i között lehet. Másrészt, ha 95 súly% jelenléte kívánatos, kívánatos lenne még kisebb szemcseméretű, például kisebb, mint 15 m^-os, előnyösen 10 m(x-os 15 szulfonamidot használni. A szulfonamid szemcsemérete könnyen csökkenthető lecsapási technikával vagy a részecskéknek egy megfelelő berendezésben végzett őrlésével, vagy bármely más erre a célra alkalmas 20 ismert módszerrel. Különösen alkalmas a kalapácsos malom használata erre a célra, melynek akár a merev, akár a forgó kalapácsos típusa alkalmazható, és amelyet rendszerint egy az anyag összegyűjtését célzó rostálással vagy ciklonnal is 25 kombinálunk. A szétesést elősegítő szer duzzadóképessége az a térfogat ml-ekben megadva, melyre 1 g, 95 súly% száraz, szétesést elősegítő anyagot és 5% polivinil-pirrolidont tartalmazó (K30) tabletta 30 duzzad, ha feleslegben levő vízmennyiséggel hozzuk érintkezésbe 21 C°-on. Meghatározása úgy történik, hogy 2 g szétesést elősegítő anyagot 1 ml 10%-os polivinil-pirrolidonnal (K30) granulálunk, és a kapott granulátumokat 60 °C-35 on szárítjuk. A granulátumokat 12 kg keménységi értékig préselve 15 mm átmérőjű és körülbelül 900 mg súlyú tablettákat kapunk. Ezután minden tablettát pontosan lemérünk, és egy 25 ml-es mérőhenger aljára helyezünk. Egy 8 mm 40 vastagságú és két vájatot tartalmazó nylon lemez szoros, de elcsúsztatható módon illeszkedik a mérőhengerbe, és alja a tabletta tetején nyugszik. A vájatok a lemez kerületén, egymással szemben helyezkednek el, a lap síkjára merőle-45 gesen, és lehetővé teszik, hogy egy kis fecskendőt helyezzünk el a lemez és a mérőhenger üvegfala közé. 5 g súlyt helyezünk a nylon lemezre, és az egyik vájaton keresztül vizet injektálunk a tablettát körüivevő térbe, mialatt a másik vája-50 tot hagyjuk a levegővel érintkezni. Ha a víz belepte már a lemezt, a tűt el lehet távolítani és annyi vizet lehet adagolni, hogy a víz feleslegben legyen jelen, megfelelő például 25 ml víz hozzáadása. Ezután meghatározott időközönként 55 mérjük a lemez alatti térfogatot, mindaddig, míg nem figyelhető meg további változás az abszorpcióban. Néhány esetben a szétesést elősegítő szerek vizet abszorbeálnak és viszkózus gélt alkotnak, ami lecsökkenti az abszorpció sebességű gét és így hosszabb intervallum, például 48 óra kell a maximális duzzadás eléréséhez. Miután a duzzadás befejeződött, leolvassuk a végső értéket és kiszámítjuk a megfelelő, 1 g tablettára eső értéket, azaz a duzzadóképesség érté-65 két. Az egész műveletet előnyös közelítőleg ál-2