171200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan alkalmazható szulfonamid-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
3 171200 4 megoldással olyan injekciós készítményt állíthatunk elő, amely sem szövetkárosodást, sem a vénában rögképződést nem okoz. A találmány szerinti készítmény savas pH-jú intravénás só-, dextróz- vagy Ringer-oldatokkal kompatibilis, az intravénás oldatokat a találmány szerinti készítménnyel elegyítve, hosszabb időn keresztül sem lép fel csapadékképződés. A találmány szerinti készítményt orálisan is alkalmazhatjuk (hígítás nélkül vagy hígítva) szemben az ismert erősen bázikus oldatokkal. Az ismert, bázikus pH-jú oldatokat orálisán alkalmazva az emésztőrendszerben szövetkárosodás lép fel. A találmány szerint 1—40% (III) általános képletű szulfonamidot, 30—90% gyógyászatilag alkalmas, vízzel elegyedő szerves oldószert, 10—70% vizet és 1—10% (I) általános képletű vegyület monosavaddiciós sót tartalmazó, 4—6 közötti pH-értékű, tiszta, parenterálisan beadható oldatot állítunk elő olyan módon, hogy a (III) általános képletű szulfonamidot, a szerves oldószert és az (I) általános képletű vegyületet legfeljebb 10 szénatomos szerves savval és vízzel elegyítjük, és kívánt esetben a kapott tiszta oldat savasságát gyógyászatilag alkalmas sav hozzáadásával 4—6 közötti pH-értékre állítjuk be. Az (I) és (III) általános képletű vegyületek előállítását többek között a 715 813; 734 801; 875 562; 920 412; 957797; 1128 234; 1133 766; 1142654; 1223881; 1 223 882; 1 261 455; 864 759; 774 094; 774 095; 913 710; 970 583; 1 084 103; 1 088 102; 1 129 084 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások, a 2 926 166 és a 3 021 332 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 65/5618 számú délafrikai szabadalmi leírás ismerteti. Szulfonamidpotenciátorokkalfoglalkoznak a 782 153, a 782 154, 774 281 és a 789 904 számú belga szabadalmi leírások is. Előnyös szulfonamid potenciátorok az R2 helyében (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom, R7, R 8 és R 9 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkoxi-csoport. A kedvező hatású (I) általános képletű vegyületek között említjük meg a trimetoprimot [2,4-diamino-5--(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidin], a diaveridint [2,4--diamino-5-(3,4-dimetoxibenzil)-pirimidin], a 2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoxibenzil)-pirimidint, az ormetoprimot [2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxibenzil)-pirimidin], a 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-brómbenzil)-pirimidint és a pirimetamint [2,4-diamino-5-(4-klórfenil)-6-etil-pirimidin]. Ezek a vegyületek értékes kemoterápiás hatással rendelkeznek és a szulfonamidok potenciátoraiként alkalmazhatók. A sóképzésnél feltehetően a pirimidin gyűrű l-es helyzetében levő nitrogénatom reagál a sóképzéshez használt savval. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas, legfeljebb 10 szénatomos szerves savként célszerűen citromsavat használunk fel. Az antimikrobás, például antibakteriális hatással rendelkező, (III) általános képletű szulfonamidok közül különösen előnyösek az alábbiak: szulfadiazin [2-(4-aminobenzolszulfonamido)-pírimidin]; szulfadoxin [4-(4-aminobenzolszulfonamido)-5,6-dimetoxi-pirimidin]; szulfadimetoxin [4-(4-aminobenzolszulfonamido)-2,6--dimetoxi-pirimidin]; szulfametoxazol [3-(4-aminobenzolszulfonamido)-5--metilizoxalol]; 5 szulfadimidin f2-(aminobenzolszulfonamido)-4,6-dimetilpirimidin]; szulfafurazol [5-(4-aminobenzolszulfonamidp)-3,4-dimetilizoxazol]; és szulfacetamid (N-szulfanil-acetamid). 10 A találmány szerinti oldat csapadéktól mentes. Vízzel elegyedő szerves oldószerként célszerűen poláros oldószereket, mint N,N-dimetilacetamidot, 190— 7500 molekulasúlyú polietilénglikolokat, amelyek 2— 159 etilénglikolmonomert tartalmaznak, 1,2-propilén-15 glikolt, glicerint, hexametilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, etanolt, dietilacetamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot, di-(l,2-propilénglikolt), tetráhidrofurfurol'polietilénglikoléterét vagy tíietilénglikolt alkalmazunk. 20 A találmány szerinti oldat pH-ja 4—6, előnyösen 4,5—5,5 között van. Ez utóbbi pH-érték különösen a trimetoprim és a szulfametoxazol esetében kedvező. A pH-értéket szükséges mennyiségű, gyógyászatilag alkalmas sav hozzáadásával állítjuk be. A savmennyiség 25 célszerűen 0,5—3,5% között van. Az ily módon előállított, parenterálisan beadható oldatokhoz kívánt esetben konzerváló anyagot, helyi érzéstelenítőket, vagy más, a stabilitást elősegítő anyagot adhatunk. A komponensek hozzáadásánál figye-30 lembe kell venni azt, hogy ne befolyásolják kedvezőtlenül az oldatoknak a fentiekben leírt kedvező tulajdonságait. Az oldat beadásra szánt dózisát a beteg kora, egészségi állapota, a fertőzés súlyossága (vagy állat fajtája, nagy-35 sága stb.) határozza meg. Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae által okozott fertőzések esetében 5%-os szulfonamid potenciátort és 5% szulfonamidot tartalmazó oldatból 1—1000 ml oldatot adunk be. Az oldatok beadásának gyakoriságát a beteg (vagy 40 állat) állapota határozza meg. Általában naponta 200 mg/kg szulfonamidot és a bázisra számítva 150 mg/kg szulfonamid potenciátort adagolhatunk. A fenti dózisértéktől a szükségnek megfelelően el lehet térni. 45 A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg. Abban az esetben, ha az oldatkészítés hőmérséklete nincs feltüntetve, a műveletet szobahőmérsékleten végezzük. A hőmérséklet a megadott értéktől a gyógy-50 szerkészítés megkívánt gyorsaságától függően kívánt esetben eltérhet. A % -értékek súly/térfogat értékre vonatkoznak. 55 1. példa Az oldat készítéséhez az alábbi komponenseket alkalmazzuk: citromsav (vízmentes) 1,2 g 60 szulfametoxazol (SMX) 8,0 g trimetoprim (TMP) 1,6 g polietilénglikol 400 30,0 ml propilénglikol 40,0 ml 95%-os etanol 13,0 ml 65 víz 17,0 ml 2
